새로운 항원으로 예방접종을 받은 HIV-1 감염 피험자의 면역 기능에 대한 마라비록의 영향
새로운 항원으로 예방접종을 받은 HIV-1 감염 피험자의 면역 기능 강화에 대한 구강 ART CCR5 억제제인 Maraviroc에 대한 무작위, 위약 대조, IV상, 안전성 및 탐색적 면역원성 연구
ART CCR5 억제제인 Maraviroc이 새로운 항원으로 예방접종을 받은 HIV-1 감염 피험자의 면역 기능 강화에 미치는 영향
이 연구의 목적은 참가자의 정상적인 HIV 약물에 마라비록(HIV 방지제)을 추가하는 것이 면역 기능에 미치는 영향을 조사하는 것입니다. 연구의 일환으로 참가자들은 세 가지 다른 예방 접종과 피부 검사를 받게 됩니다. 이 연구는 또한 마라비록이 이들에 대한 신체 반응에 영향을 미치는지 여부를 조사할 것입니다.
백신은 신체의 면역 체계를 자극하기 위해 제공되므로 마라비록이 이에 미치는 영향을 평가할 수 있습니다.
연구 기간은 연구 시작 전 최대 4주까지의 스크리닝 기간을 더한 24주가 조금 넘을 것입니다.
연구 개요
상세 설명
Maraviroc은 강력한 항 HIV-1 활성을 가진 CCR5 길항제이며 치료 경험이 없는 환경과 경험이 있는 환경 모두에서 입증되었습니다. 마라비록이 CCR5에 결합하면 수용체 기능이 상실됩니다. 인코딩 유전자에서 32개의 염기쌍 결실로 인해 기능하지 않는 CCR5를 가진 개인은 북유럽 백인 인구에서 1% 빈도로 관찰됩니다. 기능적 CCR5를 가진 개인에 비해 신장 이식 및 웨스트 나일 바이러스에 대한 차등 반응이 보고되었지만 이러한 개인은 거의 정상적인 면역 기능을 가지고 있습니다. 면역 기능에 대한 약간의 영향은 CCR5와 다른 CC 케모카인 수용체 사이의 기능적 중첩을 나타냅니다. CCR5의 정확한 역할은 확립되지 않았지만 데이터는 화학주성 및 염증에서의 역할을 시사합니다.
위약 또는 에파비렌즈 기반 항레트로바이러스 요법에 비해 마라비록을 투여받은 사람에서 48주 추적 조사에서 감염성, 염증성 또는 악성 임상 사례의 초과가 보고되지 않았습니다. 실제로 마라비록에 무작위로 배정된 개인은 이 연구에서 림프구 수 또는 바이러스 억제율의 변화로 설명되지 않는 CD4 T 세포 수가 약간 더 증가한 것으로 나타났습니다.
항레트로바이러스 치료 요법에 마라비록을 포함하는 것이 면역 기능에 미치는 영향은 보고되지 않았습니다.
AIDS로 진행되는 만성 감염 HIV-1+ 개인의 경우, 항-HIV-1 CD8+ 세포독성 T 림프구 반응의 전체 기능이 점진적으로 상실됩니다. 이는 네오 및 리콜 항원에 대한 반응 감소와 피부 무반응(DTH 반응 상실)을 동반합니다. 이는 기능 상실과 HIV-1 특이 CD4+ 헬퍼 T 림프구의 수에 따라 달라질 수 있습니다(Appay and Sauce 2008). 이 과정은 현재 사용되고 있는 항레트로바이러스 약물 요법이 성공적이었음에도 불구하고 적어도 부분적으로는 비가역적입니다. 기능적으로 불활성('무기력')인 HIV-1 특이 CD4+ 및 CD8+ CD28-CTLA-4hi T 세포의 축적이 관찰되며, IFN-γ 생산 능력은 유지하고 있음에도 불구하고 증식 및 IL-2 생산 능력과 세포용해 기능이 부족합니다(Deeks 및 워커 2007). 숙주가 HIV-1 Gag와 같은 우세한 항원에 적절하게 반응하는 균형잡힌 반응은 아직 상대적으로 잠잠한 상태를 유지하며 바이러스 제어의 가장 강력한 기능적 상관 관계임이 증명될 수 있습니다(Imami et al. 2002; Imami et al. 2007).
최근 연구에 따르면 파상풍 항체 반응은 성공적인 ART를 받은 HIV 환자에서 상당히 손상되었습니다(Hart et al. 2007). 여포 T 세포(TFH)로 알려진 최근에 확인된 CD4 T 세포 하위 집합은 파상풍 톡소이드와 같은 단백질 항원에 대한 체액성 면역 반응의 발달에 중요한 역할을 합니다(King et al. 2008). 여포 CD4 T 세포는 ICOS(inducible co-stimulatory factor)라는 단백질인 CXCR5라는 케모카인 수용체를 발현하며 말초 혈액에서 쉽게 식별됩니다. 여포성 CD4 T 세포는 만성 HIV-1 감염에서 CD4 T 세포 고갈의 주요 메커니즘으로 여겨지는 활성화 유도 세포 사멸 경향이 있으므로 레트로바이러스 질환에서 취약한 표적이 될 수 있습니다. 순환하는 CD4 TFH 수 및/또는 기능의 감소는 HIV-1 환자가 파상풍 백신 접종에 반응하지 못하는 이유를 설명할 수 있습니다.
이 연구의 목적은 성공적인 HIV-1 치료 요법에 마라비록을 추가하는 것이 시험관 내(림프 증식, ELISpot 분석) 및 생체 내(해당되는 경우 항체 및 피부 검사에 의한 피하 및 GI 투여 백신 접종에 대한 반응)에 미치는 영향을 조사하는 것입니다. ) 면역 기능, 그리고 이 T-세포 하위 집합에서 사이토카인 및 보조 자극 단백질 발현을 측정하여 CD4 TFH 세포의 기능을 평가합니다.
이 92명의 환자 무작위, 맹검 위약 대조 시험은 활성화 마커, CD4 및 CD8 T-세포 하위 집합, 면역 기능(HIV-1 및 리콜 항원 및/또는 펩티드(Gag, TTox, CMV)에 대한 엘리스팟 및 림프증식 반응, 및 경구(콜레라) 및 심부 피하/IM(수막구균) 신생항원 및 리콜 항원(파상풍 톡소이드)에 대한 항체 반응) 이 부분집합에서 사이토카인 및 보조 자극 단백질 발현을 측정하여 CD4 TFH 세포의 기능을 평가합니다. 지연형 과민증은 기준선 및 24주차에 테스트하고 Mantoux 테스트 투여 후 48시간에 판독합니다.
참가자는 CD4 최저점에 따라 계층화되며 환자의 50%는 CD4 최저점이 <200 cells/µl 혈액입니다.
마라비록은 환자에게 150mg BID 용량으로 투여된다. 이 복용량은 영국에서 사용하도록 승인되었습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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London, 영국, SW10 9NH
- St Stephen's Centre
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- HIV-1 항체 양성
- 최소 24주 동안 바이러스 억제 요법을 받고 있으며 스크리닝 전 최소 4주 동안 PI/r(ATV, LPV 또는 DRV) + Truvada 또는 Kivexa에서 안정적임
- 현재 HIV-1 RNA <50cps/ml 혈장, >4주 간격 2회
- 이전 CCR5 또는 CXCR4 길항제 사용 없음
- 이전의 파상풍 독소 예방접종 또는 알려진 파상풍 항체. 예방접종은 지난 10년 이내에 이루어져야 하지만 기본 방문 후 1개월 이내에는 발생하지 않아야 합니다.
- 알려진 CD4 최저점
- 피험자가 가임기 여성인 경우 이중 장벽 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
- 서면 동의서를 제공할 의지와 능력
- 만 18세 이상
제외 기준:
- 잠재적으로 연구 결과에 영향을 미치는 것으로 간주되는 현재 또는 이전의 면역학적 활성제(IL-2, GH 또는 GHRH, 코르티코스테로이드(흡입 제외), G- 및 GM-CSF 사용).
- HIV, 콜레라 또는 수막구균 예방접종 이력
- 기타 알려진 면역 결핍 또는 면역 억제제 사용
- 악성 종양(저용적 카포시 육종 제외) 또는 화학 요법의 병력
- 마라비록에 대한 금기
- 땅콩 또는 콩 알레르기
- 포함 목록에 있는 것 이외의 항레트로바이러스제
- 마라비록에 대한 노출을 줄이는 것으로 알려진 약물(CYP3A 유도제)
- 백신 또는 백신 성분 및/또는 피부 검사 키트 성분에 대한 금기
- 임신 또는 수유 중이거나 연구 기간 동안 임신할 계획이 있는 자
- 급성 발열, 위 또는 장 질환
- 지난 30일 이내에 임상 시험의 일부로 시험용 의약품을 받은 경우
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 네 배로
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: 그룹 1
Nadir CD4 수 >200 세포/µl 혈액 및 Maraviroc 150mg BD에 무작위배정
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마라비록 150 mg 1일 2회 24주
다른 이름들:
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위약 비교기: 그룹 2
Nadir CD4 수 >200개 세포/µl 혈액 및 24주 동안 매일 2회 위약에 무작위 배정
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위약 24주 동안 매일 2회
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활성 비교기: 그룹 3
Nadir CD4 수 ≤200 세포/µl 혈액 및 Maraviroc 150mg BD에 무작위배정
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마라비록 150 mg 1일 2회 24주
다른 이름들:
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위약 비교기: 그룹 4
Nadir CD4 수 ≤200개 세포/µl 혈액 및 24주 동안 매일 2회 위약에 무작위 배정
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위약 24주 동안 매일 2회
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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예방 접종 후 파상풍 항체 역가의 변화
기간: 24주
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24주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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그룹별 복합 림프구 증식 반응의 변화
기간: 24주
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24주
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CD4 및 CD8 하위 집합, 활성화 및 공동 자극 마커, 혈장 RNA 바이러스 로드(pVL)
기간: 24주
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24주
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구강 및 피하 신생항원 및 회상항원에 대한 반응
기간: 24주
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24주
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CD4 여포 T 세포 수 및 기능에 대한 CCR5 길항 작용에 대한 영향
기간: 24주
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24주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Graeme Moyle, St Stephen's AIDS Trust
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- SSAT 030
- EudraCT No. 2008-006769-95 (기타 식별자: EU Clinical Trials database)
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