Impatto di Maraviroc sulla funzione immunitaria nei soggetti con infezione da HIV-1 che ricevono l'immunizzazione con nuovi antigeni

Maraviroc è un antagonista del CCR5 con una potente attività anti-HIV-1, dimostrata sia in contesti naïve al trattamento che esperti. Il legame di maraviroc a CCR5 porta alla perdita della funzione del recettore. Gli individui con CCR5 non funzionante a causa di una delezione di 32 coppie di basi nel gene codificante sono osservati con una frequenza dell'1% nella popolazione caucasica dell'Europa settentrionale. Questi individui hanno una funzione immunitaria quasi normale, sebbene sia stata segnalata una risposta differenziale al trapianto renale e al virus del Nilo occidentale rispetto a individui con CCR5 funzionale. Il modesto impatto sulla funzione immunitaria è indicativo di una sovrapposizione funzionale tra CCR5 e altri recettori per chemochine CC. Sebbene il ruolo preciso di CCR5 non sia stato stabilito, i dati suggeriscono un ruolo nella chemiotassi e nell'infiammazione.

Non è stato riportato un eccesso di eventi clinici, infettivi, infiammatori o maligni, nelle persone trattate con maraviroc rispetto al placebo o alla terapia antiretrovirale a base di efavirenz nelle 48 settimane di follow-up. In effetti, in questi studi è stato notato che gli individui randomizzati a maraviroc avevano aumenti modestamente maggiori del numero di cellule T CD4, non spiegati da cambiamenti nella conta dei linfociti o tassi di soppressione virale.

Non è stato riportato l'impatto dell'inclusione di maraviroc in un regime di trattamento antiretrovirale sulla funzione immunitaria.

Negli individui con infezione cronica da HIV-1+ che progrediscono verso l'AIDS, la piena funzionalità della risposta dei linfociti T citotossici anti-HIV-1 CD8+ viene progressivamente persa. Ciò è accompagnato da una diminuzione delle risposte agli antigeni neo- e di richiamo e dall'anergia cutanea (perdita della risposta DTH). Ciò dipende probabilmente dalla perdita di funzione e dal numero di linfociti T helper CD4+ specifici dell'HIV-1 (Appay e Sauce 2008). Questo processo è apparentemente, almeno in parte, irreversibile nonostante i regimi farmacologici antiretrovirali attualmente utilizzati con successo. Si osserva accumulo di cellule T CD4+ e CD8+ CD28-CTLA-4hi funzionalmente inerti ("anergiche"), che mancano di capacità proliferativa e di produzione di IL-2 e di funzione citolitica nonostante mantengano la capacità di produrre IFN-γ (Deeks e Walker 2007). Una risposta equilibrata in cui l'ospite risponde in modo appropriato all'antigene prevalente, come l'HIV-1 Gag, ma rimane relativamente quiescente, può rivelarsi il più forte correlato funzionale del controllo virologico (Imami et al. 2002; Imami et al. 2007).

Un lavoro recente ha dimostrato che le risposte anticorpali del tetano sono significativamente compromesse nei pazienti HIV sottoposti ad ART con successo (Hart et al. 2007). Un sottogruppo di cellule T CD4 recentemente identificato, noto come cellule T follicolari (TFH), svolge un ruolo cruciale nello sviluppo delle risposte immunitarie umorali agli antigeni proteici come il tossoide del tetano (King et al. 2008). Le cellule T CD4 follicolari esprimono un recettore per le chemochine chiamato CXCR5, una proteina chiamata fattore di costimolazione inducibile (ICOS) e sono facilmente identificabili nel sangue periferico. Le cellule T CD4 follicolari sono inclini alla morte cellulare indotta dall'attivazione, che si ritiene sia un importante meccanismo di deplezione delle cellule T CD4 nell'infezione cronica da HIV-1 e quindi potrebbe essere un bersaglio vulnerabile nella malattia retrovirale. Una riduzione del numero e/o della funzione del CD4 TFH circolante può spiegare la mancata risposta dei pazienti affetti da HIV-1 alla vaccinazione antitetanica.

Gli obiettivi di questo studio sono di indagare l'impatto dell'aggiunta di maraviroc a un regime di trattamento dell'HIV-1 di successo su in vitro (saggi linfoproliferativi, ELISpot) e in vivo (risposta alla vaccinazione sottocutanea e GI somministrata mediante test anticorpali e cutanei come applicabile ) funzione immunitaria e per valutare la funzione delle cellule TFH CD4 misurando l'espressione di citochine e proteine ​​​​co-stimolatorie in questo sottoinsieme di cellule T.

Questo studio controllato con placebo, randomizzato, in cieco, su 92 pazienti, prevede di indagare l'impatto dell'aggiunta di maraviroc alla ART basata su PI/r di successo in corso, per quanto riguarda marcatori immunologici multipli inclusi marcatori di attivazione, sottogruppi di cellule T CD4 e CD8, funzione (risposte Elispot e linfoproliferative all'HIV-1 e antigeni di richiamo e/o peptidi (Gag, TTox, CMV) e risposta anticorpale ai neoantigeni orali (colera) e sottocutanei profondi/IM (meningococco) e antigeni di richiamo (tossoide del tetano)) e valutare la funzione delle cellule TFH CD4 misurando l'espressione di citochine e proteine ​​costimolatorie in questo sottogruppo. L'ipersensibilità di tipo ritardato sarà testata al basale e alla settimana 24 e letta 48 ore dopo la somministrazione del test di Mantoux.

I partecipanti saranno stratificati in base al nadir CD4, con il 50% dei pazienti con un nadir CD4 <200 cellule/µl di sangue.

Maraviroc verrà somministrato ai pazienti a un livello di dose di 150 mg BID. Questa dose è approvata per l'uso nel Regno Unito.