Innvirkning av Maraviroc på immunfunksjonen hos HIV-1-infiserte personer som mottar vaksinasjon med nye antigener

Maraviroc er en CCR5-antagonist med potent anti-HIV-1-aktivitet, demonstrert i både behandlingsnaive og erfarne omgivelser. Binding av maraviroc til CCR5 fører til tap av reseptorfunksjon. Individer med ikke-fungerende CCR5 på grunn av en 32 basepar delesjon i det kodende genet observeres med en frekvens på 1 % i den nordeuropeiske kaukasiske befolkningen. Disse individene har tilnærmet normal immunfunksjon, selv om differensiell respons på nyretransplantasjon og West Nile-virus er rapportert i forhold til individer med funksjonell CCR5. Den beskjedne innvirkningen på immunfunksjonen indikerer en funksjonell overlapping mellom CCR5 og andre CC-kjemokinreseptorer. Mens den nøyaktige rollen til CCR5 ikke er fastslått, tyder data på en rolle i kjemotaksi og betennelse.

Et overskudd av kliniske hendelser, infeksiøse, inflammatoriske eller ondartede, er ikke rapportert hos personer som får maraviroc i forhold til placebo eller efavirenz-basert antiretroviral behandling over 48 ukers oppfølging. Faktisk ble individer randomisert til maraviroc bemerket i disse studiene å ha beskjedent større økninger i CD4 T-celletall, som ikke skyldes endringer i lymfocyttantall eller forekomst av viral undertrykkelse.

Effekten av inkludering av maraviroc i et antiretroviralt behandlingsregime på immunfunksjonen er ikke rapportert.

Hos kronisk infiserte HIV-1+-individer som utvikler seg til AIDS, går den fulle funksjonaliteten til den anti-HIV-1 CD8+ cytotoksiske T-lymfocyttresponsen gradvis tapt. Dette er ledsaget av reduserte responser på neo- og tilbakekallingsantigener og hudanergi (tap av DTH-respons). Dette er sannsynligvis avhengig av tap av funksjon og antall HIV-1-spesifikke CD4+ hjelper T-lymfocytter (Appay og Sauce 2008). Denne prosessen er tilsynelatende, i det minste delvis, irreversibel til tross for ellers vellykkede, for tiden brukte antiretrovirale legemiddelregimer. Akkumulering av funksjonelt inerte ('anergiske') HIV-1-spesifikke CD4+ og CD8+ CD28-CTLA-4hi T-celler er observert, som mangler proliferativ og IL-2-produserende evne og cytolytisk funksjon til tross for å opprettholde kapasiteten til å produsere IFN-γ (Deeks og Walker 2007). En balansert respons der verten reagerer riktig på utbredt antigen, slik som HIV-1 Gag, men forblir relativt rolig, kan vise seg å være den sterkeste funksjonelle korrelasjonen av virologisk kontroll (Imami et al. 2002; Imami et al. 2007).

Nyere arbeid har vist at stivkrampeantistoffresponser er betydelig svekket hos HIV-pasienter på vellykket ART (Hart et al. 2007). En nylig identifisert CD4 T-celle undergruppe, kjent som follikulære T-celler (TFH) spiller en avgjørende rolle i utviklingen av humorale immunresponser mot proteinantigener som tetanustoksoid (King et al. 2008). Follikulære CD4 T-celler uttrykker en kjemokinreseptor kalt CXCR5, et protein som kalles inducible co-stimulatory factor (ICOS) og er lett identifisert i perifert blod. Follikulære CD4 T-celler er utsatt for aktiveringsindusert celledød, som antas å være en hovedmekanisme for uttømming av CD4 T-celler ved kronisk HIV-1-infeksjon og kan derfor være et sårbart mål ved retroviral sykdom. En reduksjon i sirkulerende CD4 TFH-tall og/eller funksjon kan forklare at HIV-1-pasienter ikke responderer på tetanusvaksinasjon.

Målet med denne studien er å undersøke effekten av tilsetning av maraviroc til et vellykket HIV-1-behandlingsregime på in vitro (lymfoproliferative, ELISpot-analyser) og in vivo (respons på subkutan og GI administrert vaksinasjon ved antistoff- og hudtester etter behov. ) immunfunksjon, og å vurdere funksjonen til CD4 TFH-celler ved å måle cytokin og co-stimulerende proteinekspresjon i denne T-celle undergruppen.

Denne randomiserte, blindede placebokontrollerte studien med 92 pasienter planlegger å undersøke virkningen av tilsetningen av maraviroc til pågående vellykket PI/r-basert ART, med hensyn til flere immunologiske markører, inkludert markører for aktivering, CD4 og CD8 T-celle undergrupper, immunforsvar. funksjon (Elispot og lymfoproliferative responser på HIV-1 og tilbakekalling av antigener og/eller peptider (Gag, TTox, CMV), og antistoffrespons på orale (kolera) og dype subkutane/IM (meningokokker) neoantigener og tilbakekalling av antigener (Tetanus toxoid)) og å vurdere funksjonen til CD4 TFH-celler ved å måle cytokin og co-stimulerende proteinekspresjon i denne undergruppen. Forsinket type overfølsomhet vil bli testet ved baseline og uke 24, og avlest 48 timer etter administrering av Mantoux-testen.

Deltakerne vil bli stratifisert etter CD4-nadir, med 50 % av pasientene som har et CD4-nadir <200 celler/µl blod.

Maraviroc vil bli administrert til pasienter med et dosenivå på 150 mg BID. Denne dosen er godkjent for bruk i Storbritannia.