Maravirocs inverkan på immunfunktionen hos HIV-1-infekterade försökspersoner som får immunisering med nya antigener

Maraviroc är en CCR5-antagonist med potent anti-HIV-1-aktivitet, påvisad i både behandlingsnaiva och erfarna miljöer. Bindning av maraviroc till CCR5 leder till förlust av receptorfunktion. Individer med icke-fungerande CCR5 på grund av en 32 baspar deletion i den kodande genen observeras med en 1% frekvens i den nordeuropeiska kaukasiska befolkningen. Dessa individer har nästan normal immunfunktion, även om differentiellt svar på njurtransplantation och West Nile-virus har rapporterats i förhållande till individer med funktionell CCR5. Den blygsamma inverkan på immunfunktionen tyder på en funktionell överlappning mellan CCR5 och andra CC-kemokinreceptorer. Även om den exakta rollen för CCR5 inte har fastställts, tyder data på en roll i kemotaxi och inflammation.

Ett överskott av kliniska händelser, infektiösa, inflammatoriska eller maligna, har inte rapporterats hos personer som fått maraviroc jämfört med placebo eller efavirenzbaserad antiretroviral behandling under 48 veckors uppföljning. Faktum är att individer som randomiserats till maraviroc noterades i dessa studier att ha måttligt större ökningar av antalet CD4 T-celler, vilket inte förklaras av förändringar i antalet lymfocyter eller hastigheten för virussuppression.

Effekten av inkludering av maraviroc i en antiretroviral behandlingsregim på immunfunktionen har inte rapporterats.

Hos kroniskt infekterade HIV-1+-individer som utvecklas till AIDS, förloras den fulla funktionaliteten av anti-HIV-1 CD8+ cytotoxiska T-lymfocytsvaret progressivt. Detta åtföljs av minskade svar på neo- och återkallande antigener och hudanergi (förlust av DTH-svar). Detta beror sannolikt på förlusten av funktion och antalet HIV-1-specifika CD4+-hjälpar-T-lymfocyter (Appay och Sauce 2008). Denna process är tydligen, åtminstone delvis, irreversibel trots annars framgångsrika, för närvarande använda antiretrovirala läkemedelsregimer. Ackumulering av funktionellt inerta ('anergiska') HIV-1-specifika CD4+ och CD8+ CD28-CTLA-4hi T-celler observeras, som saknar proliferativ och IL-2-producerande förmåga och cytolytisk funktion trots att de bibehåller förmågan att producera IFN-y (Deeks och Walker 2007). Ett balanserat svar där värden svarar på lämpligt sätt på utbredd antigen, såsom HIV-1 Gag, men ändå förblir relativt stillastående, kan visa sig vara den starkaste funktionella korrelationen av virologisk kontroll (Imami et al. 2002; Imami et al. 2007).

Nyligen genomförda arbeten har visat att tetanusantikroppssvar är signifikant försämrade hos HIV-patienter på framgångsrik ART (Hart et al. 2007). En nyligen identifierad CD4 T-cell undergrupp, känd som follikulära T-celler (TFH) spelar en avgörande roll i utvecklingen av humorala immunsvar mot proteinantigener såsom stelkrampstoxoid (King et al. 2008). Follikulära CD4 T-celler uttrycker en kemokinreceptor som kallas CXCR5, ett protein som kallas inducerbar co-stimulatory factor (ICOS) och är lätt att identifiera i perifert blod. Follikulära CD4 T-celler är benägna att aktiveras inducerad celldöd, vilket tros vara en viktig mekanism för utarmning av CD4 T-celler vid kronisk HIV-1-infektion och därför kan vara ett sårbart mål vid retroviral sjukdom. En minskning av cirkulerande CD4 TFH-antal och/eller funktion kan förklara att HIV-1-patienter inte svarar på stelkrampsvaccination.

Syftet med denna studie är att undersöka effekten av tillägget av maraviroc till en framgångsrik HIV-1-behandlingsregim på in vitro (lymfoproliferativa, ELISpot-analyser) och in vivo (svar på subkutan och GI-administrerad vaccination genom antikropps- och hudtester som är tillämpligt. ) immunfunktion och för att bedöma funktionen hos CD4 TFH-celler genom att mäta cytokin- och samstimulerande proteinuttryck i denna T-cellsundergrupp.

Denna randomiserade, blinda placebokontrollerade studie på 92 patienter planerar att undersöka effekten av tillägget av maraviroc till pågående framgångsrik PI/r-baserad ART, med avseende på flera immunologiska markörer inklusive aktiveringsmarkörer, CD4- och CD8-T-cellsundergrupper, immunsystem funktion (Elispot och lymfoproliferativa svar på HIV-1 och återkallar antigener och/eller peptider (Gag, TTox, CMV), och antikroppssvar mot orala (kolera) och djupa subkutana/IM (meningokocker) neoantigener och återkallande antigener (Tetanustoxoid)) och att bedöma funktionen av CD4 TFH-celler genom att mäta cytokin och co-stimulerande proteinuttryck i denna undergrupp. Överkänslighet av fördröjd typ kommer att testas vid baslinjen och vecka 24, och läsas 48 timmar efter administrering av Mantoux-testet.

Deltagarna kommer att stratifieras efter CD4-nadir, där 50 % av patienterna har en CD4-nadir <200 celler/µl blod.

Maraviroc kommer att administreras till patienter i en dosnivå på 150 mg två gånger dagligen. Denna dos är godkänd för användning i Storbritannien.