Impact van Maraviroc op de immuunfunctie bij met HIV-1 geïnfecteerde proefpersonen die immunisatie krijgen met nieuwe antigenen

Maraviroc is een CCR5-antagonist met krachtige anti-HIV-1-activiteit, aangetoond in zowel behandelingsnaïeve als ervaren settings. Binding van maraviroc aan CCR5 leidt tot verlies van receptorfunctie. Individuen met niet-functionerende CCR5 als gevolg van een deletie van 32 basenparen in het coderende gen worden waargenomen met een frequentie van 1% in de Noord-Europese blanke bevolking. Deze personen hebben een vrijwel normale immuunfunctie, hoewel een differentiële respons op niertransplantatie en het West-Nijlvirus is gemeld in vergelijking met personen met functionele CCR5. De bescheiden impact op de immuunfunctie wijst op een functionele overlap tussen CCR5 en andere CC-chemokinereceptoren. Hoewel de precieze rol van CCR5 niet is vastgesteld, suggereren gegevens een rol bij chemotaxis en ontsteking.

Een overmaat aan klinische voorvallen, infectieus, inflammatoir of maligne, is niet gemeld bij personen die maraviroc kregen in vergelijking met placebo of efavirenz-gebaseerde antiretrovirale therapie gedurende een follow-up van 48 weken. In deze onderzoeken werd inderdaad opgemerkt dat personen die gerandomiseerd waren naar maraviroc een bescheiden grotere toename van het aantal CD4 T-cellen hadden, die niet werd verklaard door veranderingen in het aantal lymfocyten of de mate van virale onderdrukking.

De invloed van opname van maraviroc in een antiretroviraal behandelingsregime op de immuunfunctie is niet gemeld.

Bij chronisch geïnfecteerde HIV-1+ personen die AIDS ontwikkelen, gaat de volledige functionaliteit van de anti-HIV-1 CD8+ cytotoxische T-lymfocytenrespons geleidelijk verloren. Dit gaat gepaard met verminderde reacties op neo- en recall-antigenen en anergie van de huid (verlies van DTH-respons). Dit is waarschijnlijk afhankelijk van het functieverlies en het aantal hiv-1-specifieke CD4+-helper-T-lymfocyten (Appay and Sauce 2008). Dit proces is blijkbaar, in ieder geval gedeeltelijk, onomkeerbaar ondanks verder succesvolle, momenteel gebruikte antiretrovirale medicatieregimes. Accumulatie van functioneel inerte ('anergische') HIV-1-specifieke CD4+ en CD8+ CD28-CTLA-4hi T-cellen wordt waargenomen, die het proliferatieve en IL-2-producerende vermogen en de cytolytische functie missen ondanks het behoud van het vermogen om IFN-γ te produceren (Deeks en Walker 2007). Een gebalanceerde respons waarbij de gastheer adequaat reageert op het heersende antigeen, zoals HIV-1 Gag, maar toch relatief rustig blijft, kan de sterkste functionele correlaat van virologische controle blijken te zijn (Imami et al. 2002; Imami et al. 2007).

Recent werk heeft aangetoond dat tetanus-antilichaamresponsen significant verminderd zijn bij HIV-patiënten die succesvolle ART ondergaan (Hart et al. 2007). Een recent geïdentificeerde CD4 T-celsubset, bekend als folliculaire T-cellen (TFH), speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling van humorale immuunresponsen op eiwitantigenen zoals tetanustoxoïd (King et al. 2008). Folliculaire CD4 T-cellen brengen een chemokine-receptor tot expressie, CXCR5 genaamd, een eiwit dat induceerbare co-stimulerende factor (ICOS) wordt genoemd en wordt gemakkelijk geïdentificeerd in perifeer bloed. Folliculaire CD4 T-cellen zijn gevoelig voor door activering geïnduceerde celdood, waarvan wordt aangenomen dat het een belangrijk mechanisme is van CD4 T-celdepletie bij chronische HIV-1-infectie en daarom een ​​kwetsbaar doelwit zou kunnen zijn bij retrovirale ziekte. Een vermindering van het circulerende aantal en/of functie van CD4 TFH kan de oorzaak zijn dat hiv-1-patiënten niet reageren op tetanusvaccinatie.

De doelstellingen van deze studie zijn het onderzoeken van de impact van de toevoeging van maraviroc aan een succesvol HIV-1-behandelingsregime op in vitro (lymfoproliferatieve, ELISpot-assays) en in vivo (respons op subcutane en GI toegediende vaccinatie door middel van antilichaam- en huidtesten indien van toepassing ) immuunfunctie, en om de functie van CD4 TFH-cellen te beoordelen door cytokine en co-stimulerende eiwitexpressie in deze T-celsubset te meten.

Deze gerandomiseerde, geblindeerde, placebogecontroleerde studie met 92 patiënten is van plan om de impact te onderzoeken van de toevoeging van maraviroc aan lopende succesvolle PI/r-gebaseerde ART, met betrekking tot meerdere immunologische markers, waaronder markers van activering, CD4- en CD8-T-celsubsets, functie (Elispot- en lymfoproliferatieve reacties op HIV-1 en recall-antigenen en/of peptiden (Gag, TTox, CMV), en antilichaamrespons op orale (cholera) en diepe subcutane/IM (meningococcus) neoantigenen en recall-antigenen (Tetanustoxoïd)) en om de functie van CD4 TFH-cellen te beoordelen door cytokine- en co-stimulerende eiwitexpressie in deze subset te meten. Overgevoeligheid van het vertraagde type wordt getest bij baseline en in week 24 en 48 uur na toediening van de Mantoux-test afgelezen.

Deelnemers worden gestratificeerd op basis van CD4-nadir, waarbij 50% van de patiënten een CD4-nadir van <200 cellen/µl bloed heeft.

Maraviroc zal aan patiënten worden toegediend in een dosering van 150 mg tweemaal daags. Deze dosis is goedgekeurd voor gebruik in het VK.