ボリュームオーバーロードの分子メカニズム-Aim 1 (心機能障害および疾患における SCCOR) (P1A1)

西洋社会では、慢性僧帽弁閉鎖不全症 (MR) の最も一般的な原因は、虚血性心疾患および粘液腫性弁の変性であり、その結果、脱出、腱索の破裂、または部分的なフレイル リーフレットが生じます。 手術の現在の適応は、重度の MR および顕著な症状または明らかな左心室 (LV) 機能不全 (駆出率 < 60%、収縮終期直径 > 40 mm) のいずれかの患者のみです。 したがって、手術が利用可能であるにもかかわらず、中程度の重症度の MR 患者のほとんどは手術の即時の候補ではなく、治療の潜在的な有益な効果の分析が保証されます。 血管拡張剤による慢性治療は、左室壁のストレスを軽減し、それによって大動脈弁逆流における弁置換の必要性を遅らせます。ただし、標準的な血管拡張剤またはレニンアンギオテンシン系 (RAS) を遮断する薬剤を使用している慢性 MR 患者では、そのようなデータは現在入手できません。

臨床的に関連する MR のイヌモデルでは、LV ACE およびキマーゼ発現の増加、LV アンギオテンシン II の増加が示されましたが、圧力過負荷とは対照的に、正味の細胞外マトリックス (ECM) の分解と活性化を伴う線維症は見られませんでした。マトリックスメタロプロテイナーゼ (MMP)。 ただし、RAS の封鎖は MR の左室リモデリングを改善しません (実際には悪化させる可能性があります)。 興味深いことに、研究者らは、β1 受容体遮断 (β1-RB) が、MR における進行性左室リモデリングと ECM 分解の減衰において RAS 遮断よりも効果的であることを示しました。 さらに、慢性MRの患者では、交感神経のドライブと炎症の増加が確認されています。 β1-RB は、心不全患者の炎症の血漿マーカーを減少させ、心不全患者の実質的な逆 LV リモデリングをもたらしました。 まとめると、体量過負荷の初期段階におけるアドレナリン作動性神経系の活性化は、反応性炎症種 (RIS) の産生増加に寄与し、β1 遮断の有益な効果の根底にあるメカニズムの 1 つは、その後の RIS の心筋形成の減衰に関連している可能性があります。 MMP の活性化、ECM および LV のリモデリングと機能に対する有益な効果。