Molecular Mechanisms of Volume Overload-Aim 1 (SCCOR in cardiac dysfunction and disease) (P1A1)

I det vestlige samfund er de mest almindelige årsager til kronisk mitralregurgitation (MR) iskæmisk hjertesygdom og myxomatøs degeneration af klappen, hvilket resulterer i prolaps, bristede chordae eller partiel slagleblad. Aktuelle indikationer for operation er kun for patienter med svær MR og enten bemærkelsesværdige symptomer eller åbenlys venstre ventrikel (LV) dysfunktion (ejektionsfraktion < 60 %, endesystolisk diameter > 40 mm). På trods af tilgængeligheden af ​​kirurgi er de fleste patienter med MR af moderat sværhedsgrad derfor ikke umiddelbare kandidater til kirurgi, hvilket berettiger analyse af potentielle gavnlige virkninger af medicinsk behandling. Kronisk terapi med vasodilatorer reducerer LV-vægstress og forsinker derved behovet for klapudskiftning ved aorta regurgitation; der er dog ingen sådanne data tilgængelige i øjeblikket hos patienter med kronisk MR, der anvender standard vasodilatorer eller midler, der blokerer renin-angiotensinsystemet (RAS).

I en klinisk relevant hundemodel af MR har efterforskerne vist øget LV ACE og chymase ekspression, øget LV angiotensin II, men i modsætning til trykoverbelastning var der fravær af fibrose med netto ekstracellulær matrix (ECM) nedbrydning og aktivering af matrix metalloproteinaser (MMP'er). Blokering af RAS forbedrer dog ikke (og kan faktisk forværre) LV-ombygning i MR. Interessant nok har efterforskerne og andre vist, at ß1-receptorblokade (ß1-RB) er mere effektiv end RAS-blokade til at dæmpe progressiv LV-ombygning og ECM-nedbrydning i MR. Desuden er øget sympatisk drift og inflammation blevet identificeret hos patienter med kronisk MR. ß1-RB reducerede plasmamarkører for inflammation hos patienter med hjertesvigt og resulterede i væsentlig omvendt LV-ombygning hos patienter med hjertesvigt. Tilsammen bidrager aktivering af det adrenerge nervesystem tidligt i forløbet af volumenoverbelastning til øget produktion af reaktive inflammatoriske arter (RIS), og at en mekanisme, der ligger til grund for de gavnlige virkninger af ß1-blokade, kan relatere til svækkelse af myokardiedannelse af RIS med efterfølgende gavnlige effekter på MMP-aktivering og ECM- og LV-ombygning og funktion.