Mecanismos Moleculares de Sobrecarga de Volume - Objetivo 1 (SCCOR em Disfunção e Doença Cardíaca) (P1A1)

Na sociedade ocidental, as causas mais comuns de regurgitação mitral crônica (RM) são cardiopatia isquêmica e degeneração mixomatosa da válvula, resultando em prolapso, ruptura de cordoalha ou folheto instável parcial. As indicações atuais para cirurgia são apenas para pacientes com IM grave e sintomas notáveis ​​ou disfunção evidente do ventrículo esquerdo (VE) (fração de ejeção < 60%, diâmetro sistólico final > 40 mm). Portanto, apesar da disponibilidade de cirurgia, a maioria dos pacientes com IM de gravidade moderada não são candidatos imediatos à cirurgia, justificando a análise dos potenciais efeitos benéficos do tratamento médico. A terapia crônica com vasodilatadores reduz o estresse da parede do VE e, assim, retarda a necessidade de substituição da válvula na regurgitação aórtica; no entanto, esses dados não estão disponíveis atualmente em pacientes com RM crônica em uso de vasodilatadores padrão ou agentes que bloqueiam o sistema renina angiotensina (SRA).

Em um modelo canino clinicamente relevante de RM, os investigadores mostraram aumento da expressão de quimase e ECA LV, aumento de angiotensina II LV, mas, ao contrário da sobrecarga de pressão, houve ausência de fibrose com degradação líquida da matriz extracelular (ECM) e ativação de metaloproteinases de matriz (MMPs). No entanto, o bloqueio do SRA não melhora (e pode, na verdade, exacerbar) a remodelação do VE na RM. Curiosamente, os investigadores e outros demonstraram que o bloqueio do receptor ß1 (ß1-RB) é mais eficaz do que o bloqueio do SRA na atenuação do remodelamento progressivo do VE e da degradação da MEC na RM. Além disso, aumento do impulso simpático e inflamação foram identificados em pacientes com RM crônica. O ß1-RB reduziu os marcadores plasmáticos de inflamação em pacientes com insuficiência cardíaca e resultou em substancial remodelamento reverso do VE em pacientes com insuficiência cardíaca. Em conjunto, a ativação do sistema nervoso adrenérgico precocemente no curso da sobrecarga de volume contribui para o aumento da produção de espécies inflamatórias reativas (RIS) e esse mecanismo subjacente aos efeitos salutares do bloqueio ß1 pode estar relacionado à atenuação da formação miocárdica de RIS com subseqüente efeitos benéficos na ativação de MMP e remodelação e função da ECM e VE.