Molecular Mechanisms of Volume Overload-Aim 1 (SCCOR in cardiac dysfunction and disease) (P1A1)

I det vestlige samfunn er de vanligste årsakene til kronisk mitralregurgitasjon (MR) iskemisk hjertesykdom og myxomatøs degenerasjon av klaffen, noe som resulterer i prolaps, ruptured chordae eller delvis slagleblad. Gjeldende indikasjoner for kirurgi er kun for pasienter med alvorlig MR og enten merkbare symptomer eller åpen venstre ventrikkel (LV) dysfunksjon (ejeksjonsfraksjon < 60 %, endesystolisk diameter > 40 mm). Derfor, til tross for tilgjengeligheten av kirurgi, er de fleste pasienter med MR av moderat alvorlighetsgrad ikke umiddelbare kandidater for kirurgi, noe som garanterer analyse av potensielle fordelaktige effekter av medisinsk behandling. Kronisk terapi med vasodilatorer reduserer LV-veggspenning og forsinker dermed behovet for klaffeutskifting ved aorta-regurgitasjon; Imidlertid er ingen slike data tilgjengelig for pasienter med kronisk MR som bruker standard vasodilatorer eller midler som blokkerer renin-angiotensinsystemet (RAS).

I en klinisk relevant hundemodell av MR har etterforskerne vist økt LV ACE og chymase ekspresjon, økt LV angiotensin II, men i motsetning til trykkoverbelastning var det fravær av fibrose med netto ekstracellulær matrix (ECM) nedbrytning og aktivering av matrise metalloproteinaser (MMPs). Blokade av RAS forbedrer imidlertid ikke (og kan faktisk forverre) LV-remodellering ved MR. Interessant nok har etterforskerne og andre vist at ß1-reseptorblokkade (ß1-RB) er mer effektiv enn RAS-blokkering for å dempe progressiv LV-remodellering og ECM-nedbrytning ved MR. Dessuten har økt sympatisk drift og betennelse blitt identifisert hos pasienter med kronisk MR. ß1-RB reduserte plasmamarkører for betennelse hos pasienter med hjertesvikt og resulterte i betydelig omvendt LV-remodellering hos pasienter med hjertesvikt. Til sammen bidrar aktivering av det adrenerge nervesystemet tidlig i løpet av volumoverbelastning til økt produksjon av reaktive inflammatoriske arter (RIS) og at en mekanisme som ligger til grunn for de helsebringende effektene av ß1-blokkering kan relatere seg til demping av myokarddannelse av RIS med påfølgende gunstige effekter på MMP-aktivering og ECM og LV ombygging og funksjon.