CYP2C9 薬物相互作用に対する遺伝子型の影響

研究の仮説は次のとおりです: CYP2C9 酵素によって代謝される割合は、CYP2C9*1/*1 個人の薬物相互作用の程度を決定しますが、この因子 (代謝される割合) は影響力が少なくなり、薬物相互作用は、1 つを有する個人では遺伝子用量依存的に減衰します。またはより多くの欠陥のある対立遺伝子。

目的: CYP2C9*1/*1、CYP2C9*1/*3、および CYP2C9*3/*3 遺伝子型を持つ個人の CYP2C9 によって代謝されるさまざまな程度の薬物のフルコナゾール阻害の程度を調べます。

人は遺伝子構造が異なります。 これには、薬物の代謝、輸送、および体内での効果に関与する遺伝子の違いが含まれます。 特定の遺伝子プロファイルを持つ人々は、薬物に対して異なる方法で反応する可能性のある変化した酵素、トランスポーター、および受容体を生成します。 変化した酵素により、一部の薬物は通常とは異なる速度で分解されます。 その結果、血中の薬物濃度が上昇し、副作用のリスクが高まります。 さらに、2 つの薬物を一緒に服用すると、薬物が相互作用し、一方の薬物が他方または両方の薬物の代謝に変化を引き起こす可能性があります。 遺伝子構成が変化した人々が、薬物相互作用の経験も変化しているかどうかは不明です。 変更された薬物トランスポーターは、通常と比較して薬物の吸収と排泄に影響を与える可能性があり、薬物が体内にとどまる時間に違いが生じます. 最後に、改変された薬物受容体は、薬物に対して異なる反応を示す可能性があり、したがって、改変された望ましい効果または望ましくない効果を生み出します。

この研究では、CYP2C9 酵素の 3 つの異なる遺伝子型を持つ被験者で、フルコナゾールと呼ばれる抗真菌薬と一般的に使用される薬であるトルブタミド、フルルビプロフェン、およびケトプロフェンとの間の薬物相互作用を調査します。 トルブタミドは、2 型糖尿病の管理に使用されます。 フルルビプロフェンとケトプロフェンはどちらも、関節炎や痛みによく使用される非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) です。 私たちは、特定の遺伝的プロファイルを持つ個人が通常とは異なる薬物相互作用を持っているかどうかを研究することに興味があります. この研究は、特定の遺伝子プロファイルにより、一般集団とは異なる方法で投薬量を調整する必要があるかどうかを確認するために行われています.

シトクロム P450 (CYP) スーパーファミリーの酵素は、多数の生体異物をより親水性の代謝物に酸化変換する際に重要な役割を果たします。 CYP2C9 は CYP スーパーファミリーの重要なメンバーであり、ヒト肝臓の CYP タンパク質含有量の 10 ～ 20% を占め、トルブタミドや非ステロイド系抗炎症薬など、CYP を介した薬物酸化反応の約 20% を触媒します (ケトプロフェンやフルルビプロフェンなどの NSAIDs)。 遺伝的要因が CYP2C9 の発現と活性の制御に重要な役割を果たしていることは、現在十分に確立されています。 特に、*3 アレルは 15% のアレル頻度で発現します。 ホモ接合体 *3 の個体は、いくつかの CYP2C9 基質の経口クリアランスが大幅に低下しています。 これらのケースのほとんどで、クリアランスの減少は 80% に近づき、ヘテロ接合体の個人でさえ、CYP2C9 の共優性発現により、このクリアランスの減少は 40-50% です。 このクリアランスの減少は、ワルファリンまたはフェニトイン投与後の有害事象の頻度の増加と関連しています。この 2 つの臨床的に重要な薬物は、治療指数が狭いものです。 治療指数は、治療効果を引き起こす治療剤の量と毒性効果を引き起こす量との比較である。