Genotyypin vaikutukset CYP2C9-lääkkeiden yhteisvaikutuksiin

Tutkimuksen hypoteesi on: CYP2C9-entsyymin kautta metaboloituva fraktio määrittää lääkevuorovaikutusten laajuuden CYP2C9*1/*1-yksilöissä, mutta tämän tekijän (metaboloituneen fraktion) vaikutus vähenee ja lääkevuorovaikutukset heikkenevät geeniannoksesta riippuvaisella tavalla yksilöillä, joilla on yksi tai viallisia alleeleja.

Tavoite: Tutkia CYP2C9:n kautta metaboloituvien eriasteisten lääkkeiden flukonatsolin eston laajuutta henkilöillä, joilla on CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ja CYP2C9*3/*3 genotyyppi.

Ihmiset ovat erilaisia ​​geneettisen koostumuksensa suhteen. Tämä sisältää erot geeneissä, jotka osallistuvat lääkeaineenvaihduntaan, kuljetukseen ja vaikutukseen kehossa. Ihmiset, joilla on tietty geneettinen profiili, tuottavat muuttuneita entsyymejä, kuljettajia ja reseptoreita, jotka voivat reagoida eri tavoin lääkkeisiin. Muuttuneet entsyymit aiheuttavat joidenkin lääkkeiden hajoamisen eri nopeudella kuin normaalisti. Tämän seurauksena lääkepitoisuudet kerääntyvät vereen ja lisäävät sivuvaikutusten riskiä. Lisäksi kun kahta lääkettä otetaan yhdessä, on olemassa mahdollisuus, että lääkkeet voivat vuorovaikuttaa, jolloin toinen lääke aiheuttaa muutoksen toisen tai molempien aineenvaihdunnassa. Ei tiedetä, onko ihmisillä, joilla on muuttunut geneettinen rakenne, myös muuttunut kokemus lääkevuorovaikutuksista. Muuttuneet lääkekuljettajat voivat vaikuttaa lääkkeiden imeytymiseen ja eliminoitumiseen verrattuna normaaliin aiheuttaen eroja lääkkeen pysymisessä elimistössä. Lopuksi muuttuneet lääkereseptorit voivat reagoida eri tavalla lääkkeisiin ja siten tuottaa muuttuneita toivottuja tai ei-toivottuja vaikutuksia.

Tässä tutkimuksessa tutkimme flukonatsoli-nimisen sienilääkkeen ja yleisesti käytettyjen lääkkeiden tolbutamidin, flurbiprofeenin ja ketoprofeenin välisiä yhteisvaikutuksia potilailla, joilla on kolme erilaista CYP2C9-entsyymin genotyyppiä. Tolbutamidia käytetään tyypin 2 diabeteksen hoitoon. Sekä flurbiprofeeni että ketoprofeeni ovat ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (NSAID), joita käytetään usein niveltulehdukseen tai kipuun. Olemme kiinnostuneita tutkimaan, onko tietyn geneettisen profiilin omaavilla yksilöillä normaalista poikkeavia lääkevuorovaikutuksia. Tätä tutkimusta tehdään sen selvittämiseksi, edellyttävätkö tietyt geneettiset profiilit meitä säätämään lääkitysannoksia eri tavalla kuin tavalliselle väestölle tarvitaan.

Sytokromi P450 (CYP) -entsyymien superperheellä on tärkeä rooli lukuisten ksenobioottien oksidatiivisessa muuntamisessa niiden hydrofiilisemmiksi metaboliiteiksi. CYP2C9 on tärkeä CYP-superperheen jäsen, sillä se muodostaa 10-20 % ihmisen maksan CYP-proteiinipitoisuudesta ja katalysoi noin 20 % CYP-välitteisistä lääkehapetusreaktioista, mukaan lukien tolbutamidi ja ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet ( tulehduskipulääkkeet), kuten ketoprofeeni ja flurbiprofeeni. Nyt on hyvin todettu, että geneettisillä tekijöillä on tärkeä rooli CYP2C9:n ilmentymisen ja aktiivisuuden säätelyssä. Erityisesti *3-alleeli ilmaistaan ​​alleelitaajuudella 15 %. Homotsygoottisilla *3 yksilöillä on merkittävästi vähentynyt oraalinen puhdistuma useille CYP2C9-substraateille. Useimmissa näistä tapauksista puhdistuman väheneminen lähestyy 80 %, ja jopa heterotsygoottisilla yksilöillä tämä puhdistuman väheneminen on 40-50 % johtuen CYP2C9:n kodominoivasta ilmentymisestä. Tämä puhdistuman pieneneminen on yhdistetty haittatapahtumien lisääntymiseen varfariinin tai fenytoiinin annon jälkeen. Nämä ovat kaksi kliinisesti tärkeää lääkettä, joilla on kapea terapeuttinen indeksi. Terapeuttinen indeksi on terapeuttisen vaikutuksen aiheuttavan terapeuttisen aineen määrän vertailu myrkyllisiä vaikutuksia aiheuttavaan määrään.