Efeitos do genótipo nas interações medicamentosas do CYP2C9

A hipótese do estudo é: a fração metabolizada pela enzima CYP2C9 determina a extensão das interações medicamentosas em indivíduos CYP2C9*1/*1, mas esse fator (fração metabolizada) torna-se menos influente e as interações medicamentosas são atenuadas de maneira gene-dose dependente em indivíduos com um ou mais alelos defeituosos.

Objetivo: Examinar a extensão da inibição do fluconazol por drogas com graus variados de fração metabolizada pelo CYP2C9 em indivíduos com os genótipos CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 e CYP2C9*3/*3.

As pessoas diferem em sua composição genética. Isso inclui diferenças nos genes envolvidos no metabolismo, transporte e efeito de drogas no corpo. Pessoas com determinados perfis genéticos produzem enzimas, transportadores e receptores alterados que podem responder de maneiras diferentes aos medicamentos. Enzimas alteradas fazem com que alguns medicamentos sejam decompostos em uma taxa diferente do normal. Como resultado, as concentrações da droga se acumulam no sangue e aumentam o risco de efeitos colaterais. Além disso, quando duas drogas são tomadas juntas, existe a possibilidade de interação entre as drogas, com uma droga causando uma mudança no metabolismo da outra ou de ambas as drogas. Não se sabe se as pessoas com composição genética alterada também têm uma experiência alterada com interações medicamentosas. Transportadores de drogas alterados podem afetar a absorção e eliminação de drogas em comparação com o normal, causando diferenças em quanto tempo a droga permanece no corpo. Finalmente, os receptores de drogas alterados podem responder diferentemente às drogas e, assim, produzir efeitos alterados desejados ou indesejados.

Neste estudo, investigaremos as interações medicamentosas entre um medicamento antifúngico chamado fluconazol e os medicamentos comumente usados ​​tolbutamida, flurbiprofeno e cetoprofeno em indivíduos com três genótipos diferentes da enzima CYP2C9. A tolbutamida é usada para o tratamento do diabetes tipo 2. Tanto o flurbiprofeno quanto o cetoprofeno são anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) frequentemente usados ​​para artrite ou dor. Estamos interessados ​​em estudar se indivíduos com determinados perfis genéticos apresentam interações medicamentosas diferentes do normal. Esta pesquisa está sendo feita para ver se certos perfis genéticos exigem que ajustemos as doses de medicamentos de maneira diferente do que é necessário para a população em geral.

A superfamília de enzimas do citocromo P450 (CYP) desempenha um papel importante na conversão oxidativa de numerosos xenobióticos em seus metabólitos mais hidrofílicos. O CYP2C9 é um membro importante da superfamília CYP, responsável por 10-20% do conteúdo de proteína CYP no fígado humano e catalisa aproximadamente 20% das reações de oxidação de drogas mediadas por CYP, incluindo a tolbutamida e os anti-inflamatórios não esteróides. AINEs), como cetoprofeno e flurbiprofeno. Está agora bem estabelecido que os fatores genéticos desempenham um papel importante no controle da expressão e atividade do CYP2C9. Em particular, o alelo *3 é expresso em uma frequência alélica de 15%. Indivíduos homozigóticos *3 exibem depuração oral significativamente reduzida para vários substratos CYP2C9. Na maioria destes casos, a redução da depuração aproxima-se de 80% e mesmo em indivíduos heterozigóticos, esta redução da depuração é de 40-50% devido à expressão codominante do CYP2C9. Esta redução na depuração foi associada a um aumento na frequência de eventos adversos após a administração de varfarina ou fenitoína, dois medicamentos clinicamente importantes que exibem um índice terapêutico estreito. O índice terapêutico é uma comparação da quantidade de um agente terapêutico que causa o efeito terapêutico com a quantidade que causa efeitos tóxicos.