Efectos del genotipo sobre las interacciones farmacológicas de CYP2C9

La hipótesis del estudio es: La fracción metabolizada por la enzima CYP2C9 determina el alcance de las interacciones farmacológicas en individuos CYP2C9*1/*1, pero este factor (fracción metabolizada) se vuelve menos influyente y las interacciones farmacológicas se atenúan de manera dependiente de la dosis del gen en individuos con una o más alelos defectuosos.

Objetivo: Examinar el grado de inhibición de fluconazol de fármacos con diversos grados de fracción metabolizados por CYP2C9 en individuos con los genotipos CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 y ​​CYP2C9*3/*3.

Las personas difieren en su composición genética. Esto incluye diferencias en los genes implicados en el metabolismo, el transporte y el efecto de los fármacos en el organismo. Las personas con ciertos perfiles genéticos producen enzimas, transportadores y receptores alterados que pueden responder de diferentes maneras a los medicamentos. Las enzimas alteradas hacen que algunos medicamentos se descompongan a un ritmo diferente al normal. Como resultado, las concentraciones del fármaco se acumulan en la sangre y aumentan el riesgo de efectos secundarios. Además, cuando dos fármacos se toman juntos, existe la posibilidad de que los fármacos interactúen, provocando un fármaco un cambio en el metabolismo del otro o de ambos fármacos. No se sabe si las personas con una composición genética alterada también tienen una experiencia alterada con las interacciones farmacológicas. Los transportadores de fármacos alterados pueden afectar la absorción y eliminación de fármacos en comparación con las diferencias normales que causan en cuánto tiempo permanece el fármaco en el cuerpo. Finalmente, los receptores de drogas alterados pueden responder de manera diferente a las drogas y, por lo tanto, producir efectos alterados deseados o no deseados.

En este estudio, investigaremos las interacciones farmacológicas entre un fármaco antimicótico llamado fluconazol y los fármacos de uso común tolbutamida, flurbiprofeno y ketoprofeno en sujetos con tres genotipos diferentes de la enzima CYP2C9. La tolbutamida se usa para el control de la diabetes tipo 2. Tanto el flurbiprofeno como el ketoprofeno son medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que se usan a menudo para la artritis o el dolor. Estamos interesados ​​en estudiar si individuos con determinados perfiles genéticos tienen interacciones farmacológicas diferentes a las normales. Esta investigación se está realizando para ver si ciertos perfiles genéticos requieren que ajustemos las dosis de medicamentos de manera diferente a la que se necesita para la población general.

La superfamilia de enzimas citocromo P450 (CYP) juega un papel importante en la conversión oxidativa de numerosos xenobióticos en sus metabolitos más hidrofílicos. CYP2C9 es un miembro importante de la superfamilia CYP, representa del 10 al 20 % del contenido de proteína CYP en el hígado humano y cataliza aproximadamente el 20 % de las reacciones de oxidación de fármacos mediadas por CYP, incluida la tolbutamida y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos. AINE) como ketoprofeno y flurbiprofeno. Ahora está bien establecido que los factores genéticos juegan un papel importante en el control de la expresión y actividad de CYP2C9. En particular, el alelo *3 se expresa con una frecuencia alélica del 15%. Los individuos homocigóticos *3 exhiben un aclaramiento oral significativamente reducido para varios sustratos de CYP2C9. En la mayoría de estos casos, la reducción del aclaramiento se aproxima al 80 % e incluso en individuos heterocigóticos, esta reducción del aclaramiento es del 40-50 % debido a la expresión codominante de CYP2C9. Esta reducción en la depuración se ha asociado con una mayor frecuencia de eventos adversos luego de la administración de warfarina o fenitoína, dos medicamentos clínicamente importantes que exhiben un índice terapéutico estrecho. El índice terapéutico es una comparación de la cantidad de un agente terapéutico que provoca el efecto terapéutico con la cantidad que provoca efectos tóxicos.