Účinky genotypu na lékové interakce CYP2C9

Studovaná hypotéza zní: Frakce metabolizovaná enzymem CYP2C9 určuje rozsah lékových interakcí u jedinců CYP2C9*1/*1, ale tento faktor (metabolizovaná frakce) se stává méně vlivným a lékové interakce jsou oslabeny způsobem závislým na genové dávce u jedinců s jedním nebo více defektních alel.

Cíl: Zjistit rozsah inhibice flukonazolu léky s různým stupněm frakce metabolizované CYP2C9 u jedinců s genotypy CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 a CYP2C9*3/*3.

Lidé se liší svou genetickou výbavou. To zahrnuje rozdíly v genech zapojených do metabolismu léků, transportu a účinku v těle. Lidé s určitými genetickými profily produkují změněné enzymy, transportéry a receptory, které mohou na léky reagovat různými způsoby. Změněné enzymy způsobují, že některé léky se odbourávají jinou rychlostí, než je obvyklé. V důsledku toho se koncentrace léku hromadí v krvi a zvyšují riziko nežádoucích účinků. Kromě toho, když se dva léky berou společně, existuje možnost interakce léků, přičemž jeden lék způsobí změnu v metabolismu druhého nebo obou léků. Není známo, zda lidé se změněnou genetickou výbavou mají také změněnou zkušenost s lékovými interakcemi. Změněné transportéry léků mohou ovlivnit absorpci a eliminaci léků ve srovnání s normálními, což způsobuje rozdíly v tom, jak dlouho lék zůstává v těle. A konečně, změněné receptory léčiv mohou reagovat na léčiva odlišně, a tak produkovat změněné požadované nebo nežádoucí účinky.

V této studii budeme zkoumat lékové interakce mezi antimykotikem nazývaným flukonazol a běžně používanými léky tolbutamidem, flurbiprofenem a ketoprofenem u subjektů se třemi různými genotypy enzymu CYP2C9. Tolbutamid se používá k léčbě diabetu 2. Jak flurbiprofen, tak ketoprofen jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), které se často používají k léčbě artritidy nebo bolesti. Máme zájem studovat, zda jedinci s určitým genetickým profilem mají jiné lékové interakce než normálně. Tento výzkum se provádí, abychom zjistili, zda určité genetické profily vyžadují, abychom upravovali dávky léků jinak, než je potřeba pro běžnou populaci.

Nadrodina enzymů cytochromu P450 (CYP) hraje důležitou roli v oxidativní přeměně řady xenobiotik na jejich hydrofilnější metabolity. CYP2C9, je důležitým členem nadrodiny CYP, představuje 10–20 % obsahu proteinu CYP v lidských játrech a katalyzuje přibližně 20 % oxidačních reakcí léků zprostředkovaných CYP, včetně tolbutamidu a nesteroidních protizánětlivých léků ( NSAID), jako je ketoprofen a flurbiprofen. Nyní je dobře známo, že genetické faktory hrají důležitou roli při kontrole exprese a aktivity CYP2C9. Konkrétně alela *3 je exprimována s frekvencí alel 15 %. Homozygotní *3 jedinci vykazují významně sníženou perorální clearance pro několik substrátů CYP2C9. Ve většině těchto případů se snížení clearance blíží 80 % a dokonce i u heterozygotních jedinců je toto snížení clearance 40-50 % v důsledku kodominantní exprese CYP2C9. Toto snížení clearance bylo spojeno se zvýšenou frekvencí nežádoucích účinků po podání warfarinu nebo fenytoinu, dvou klinicky důležitých léků, které vykazují úzký terapeutický index. Terapeutický index je srovnáním množství terapeutického činidla, které způsobuje terapeutický účinek, s množstvím, které způsobuje toxické účinky.