A genotípus hatása a CYP2C9 gyógyszerkölcsönhatásokra

A tanulmány hipotézise a következő: A CYP2C9 enzim által metabolizált frakció meghatározza a gyógyszerkölcsönhatások mértékét a CYP2C9*1/*1 egyedekben, de ez a faktor (metabolizált frakció) kevésbé befolyásolja, és a gyógyszerkölcsönhatások géndózis-függő módon gyengülnek az egyedekben. vagy több hibás allél.

Célkitűzés: Vizsgálja meg a CYP2C9 által metabolizált, különböző mértékű frakciójú gyógyszerek flukonazol gátlásának mértékét CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 és CYP2C9*3/*3 genotípusú egyénekben.

Az emberek genetikai felépítésükben különböznek egymástól. Ez magában foglalja a gyógyszerek metabolizmusában, szállításában és a szervezetben történő hatásában részt vevő gének különbségeit. A bizonyos genetikai profillal rendelkező emberek megváltozott enzimeket, transzportereket és receptorokat termelnek, amelyek különböző módon reagálhatnak a gyógyszerekre. A megváltozott enzimek hatására egyes gyógyszerek a normálistól eltérő sebességgel bomlanak le. Ennek eredményeként a gyógyszer koncentrációja felhalmozódik a vérben, és növeli a mellékhatások kockázatát. Ezen túlmenően, ha két gyógyszert együtt szednek, fennáll annak a lehetősége, hogy a gyógyszerek kölcsönhatásba lépnek, és az egyik gyógyszer megváltoztatja a másik vagy mindkét gyógyszer metabolizmusát. Nem ismert, hogy a megváltozott genetikai felépítésű embereknek megváltozott-e a gyógyszerkölcsönhatási tapasztalata. A megváltozott kábítószer-transzporterek befolyásolhatják a gyógyszerek felszívódását és eliminációját a normálhoz képest, eltéréseket okozva abban, hogy mennyi ideig marad a gyógyszer a szervezetben. Végül, a megváltozott gyógyszerreceptorok eltérően reagálhatnak a gyógyszerekre, és így megváltozott kívánt vagy nem kívánt hatásokat válthatnak ki.

Ebben a tanulmányban a flukonazol nevű gombaellenes gyógyszer és az általánosan használt gyógyszerek, tolbutamid, flurbiprofen és ketoprofen közötti gyógyszerkölcsönhatásokat vizsgáljuk olyan személyeknél, akiknél a CYP2C9 enzim három különböző genotípusa van. A tolbutamidot a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére használják. Mind a flurbiprofen, mind a ketoprofen nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ok), amelyeket gyakran használnak ízületi gyulladásra vagy fájdalomra. Kíváncsiak vagyunk annak tanulmányozására, hogy bizonyos genetikai profillal rendelkező egyéneknek a szokásostól eltérő gyógyszerkölcsönhatásai vannak-e. Ezt a kutatást annak kiderítésére végzik, hogy bizonyos genetikai profilok megkövetelik-e, hogy a gyógyszeradagokat másképpen állítsuk be, mint az általános populáció esetében.

A citokróm P450 (CYP) enzimek szupercsaládja fontos szerepet játszik számos xenobiotikum hidrofil metabolitjává történő oxidatív átalakulásában. A CYP2C9 a CYP szupercsalád fontos tagja, az emberi máj CYP fehérjetartalmának 10-20%-át teszi ki, és a CYP által közvetített gyógyszeroxidációs reakciók körülbelül 20%-át katalizálja, beleértve a tolbutamidot és a nem szteroid gyulladáscsökkentő szereket is. NSAID-ok), mint a ketoprofen és a flurbiprofen. Ma már jól ismert, hogy a genetikai tényezők fontos szerepet játszanak a CYP2C9 expressziójának és aktivitásának szabályozásában. Közelebbről, a *3 allél 15%-os allélgyakorisággal fejeződik ki. A homozigóta *3 egyének szignifikánsan csökkent orális clearance-t mutatnak számos CYP2C9 szubsztrát esetében. A legtöbb ilyen esetben a clearance csökkenése megközelíti a 80%-ot, és még heterozigóta egyénekben is ez a clearance-csökkenés 40-50% a CYP2C9 kodomináns expressziója miatt. A clearance-nek ezt a csökkenését a warfarin vagy a fenitoin beadását követő nemkívánatos események gyakoriságának növekedésével hozták összefüggésbe, amelyek két klinikailag fontos gyógyszer, amelyek szűk terápiás indexet mutatnak. A terápiás index a terápiás hatást kiváltó terápiás szer mennyiségének összehasonlítása a toxikus hatásokat okozó mennyiséggel.