Effekter af genotype på CYP2C9 lægemiddelinteraktioner

Studiehypotesen er: Fraktion metaboliseret af CYP2C9 enzym bestemmer omfanget af lægemiddelinteraktioner hos CYP2C9*1/*1 individer, men denne faktor (fraktion metaboliseret) bliver mindre indflydelsesrig, og lægemiddelinteraktioner svækkes på en gen-dosisafhængig måde hos individer med en eller flere defekte alleler.

Formål: Undersøg omfanget af fluconazolhæmning af lægemidler med varierende grad af fraktion metaboliseret af CYP2C9 hos personer med genotyperne CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 og CYP2C9*3/*3.

Folk er forskellige i deres genetiske sammensætning. Dette inkluderer forskelle i gener involveret i stofskifte, transport og virkning i kroppen. Mennesker med visse genetiske profiler producerer ændrede enzymer, transportører og receptorer, der kan reagere på forskellige måder på lægemidler. Ændrede enzymer forårsager, at nogle lægemidler nedbrydes med en anden hastighed end normalt. Som følge heraf opbygges lægemiddelkoncentrationer i blodet og øger risikoen for bivirkninger. Ydermere, når to lægemidler tages sammen, er der mulighed for, at lægemidlerne interagerer, hvor det ene lægemiddel forårsager en ændring i metabolismen af ​​det andet eller begge lægemidler. Det vides ikke, om personer med en ændret genetisk sammensætning også har en ændret erfaring med lægemiddelinteraktioner. Ændrede lægemiddeltransportere kan påvirke absorption og eliminering af lægemidler sammenlignet med normale, hvilket forårsager forskelle i, hvor længe lægemidlet forbliver i kroppen. Endelig kan ændrede lægemiddelreceptorer reagere forskelligt på lægemidler og således frembringe ændrede ønskede eller uønskede virkninger.

I denne undersøgelse vil vi undersøge lægemiddelinteraktionerne mellem et svampedræbende lægemiddel kaldet fluconazol og de almindeligt anvendte lægemidler tolbutamid, flurbiprofen og ketoprofen hos forsøgspersoner med tre forskellige genotyper af CYP2C9-enzymet. Tolbutamid anvendes til behandling af type 2-diabetes. Både flurbiprofen og ketoprofen er ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), der ofte bruges mod gigt eller smerte. Vi er interesserede i at undersøge, om individer med bestemte genetiske profiler har andre lægemiddelinteraktioner end normalt. Denne forskning udføres for at se, om visse genetiske profiler kræver, at vi justerer medicindoser anderledes, end det er nødvendigt for den generelle befolkning.

Cytokrom P450 (CYP) superfamilien af ​​enzymer spiller en vigtig rolle i den oxidative omdannelse af talrige xenobiotika til deres mere hydrofile metabolitter. CYP2C9, er et vigtigt medlem af CYP-superfamilien, der tegner sig for 10-20% af CYP-proteinindholdet i human lever og katalyserer ca. 20% af de CYP-medierede lægemiddeloxidationsreaktioner, inklusive tolbutamid og de ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler ( NSAID'er) såsom ketoprofen og flurbiprofen. Det er nu veletableret, at genetiske faktorer spiller en vigtig rolle i kontrollen af ​​CYP2C9-ekspression og aktivitet. Især er *3-allelen udtrykt ved en allelfrekvens på 15 %. Homozygotiske *3-individer udviser signifikant reduceret oral clearance for flere CYP2C9-substrater. I de fleste af disse tilfælde nærmer reduktionen i clearance sig 80 %, og selv hos heterozygote individer er denne reduktion i clearance 40-50 % på grund af den co-dominante ekspression af CYP2C9. Denne reduktion i clearance er blevet forbundet med en øget frekvens af bivirkninger efter administration af warfarin eller phenytoin, to klinisk vigtige lægemidler, som udviser et snævert terapeutisk indeks. Det terapeutiske indeks er en sammenligning af mængden af ​​et terapeutisk middel, der forårsager den terapeutiske virkning, med den mængde, der forårsager toksiske virkninger.