Wpływ genotypu na interakcje leków CYP2C9

Hipoteza badania jest następująca: Frakcja metabolizowana przez enzym CYP2C9 określa zakres interakcji lekowych u osób z CYP2C9*1/*1, ale ten czynnik (frakcja metabolizowana) staje się mniej wpływowy, a interakcje lekowe są osłabiane w sposób zależny od dawki genu u osób z jednym lub więcej wadliwych alleli.

Cel: Zbadanie stopnia hamowania przez flukonazol leków o różnym stopniu frakcji metabolizowanych przez CYP2C9 u osób z genotypami CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 i CYP2C9*3/*3.

Ludzie różnią się składem genetycznym. Obejmuje to różnice w genach zaangażowanych w metabolizm leków, transport i wpływ na organizm. Ludzie o określonych profilach genetycznych wytwarzają zmienione enzymy, transportery i receptory, które mogą w różny sposób reagować na leki. Zmienione enzymy powodują, że niektóre leki rozkładają się w innym tempie niż normalnie. W rezultacie stężenie leku we krwi wzrasta i zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Ponadto, gdy dwa leki są wzięte razem, istnieje możliwość interakcji leków, przy czym jeden lek powoduje zmianę w metabolizmie drugiego lub obu leków. Nie wiadomo, czy osoby ze zmienionym składem genetycznym mają również zmienione doświadczenia z interakcjami z lekami. Zmienione transportery leków mogą wpływać na wchłanianie i eliminację leków w porównaniu z normalnymi, powodując różnice w czasie pozostawania leku w organizmie. Wreszcie zmienione receptory leków mogą reagować inaczej na leki, a tym samym wywoływać zmienione pożądane lub niepożądane skutki.

W tym badaniu będziemy badać interakcje lekowe między lekiem przeciwgrzybiczym zwanym flukonazolem a powszechnie stosowanymi lekami tolbutamidem, flurbiprofenem i ketoprofenem u pacjentów z trzema różnymi genotypami enzymu CYP2C9. Tolbutamid jest stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2. Zarówno flurbiprofen, jak i ketoprofen są niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) często stosowanymi w leczeniu zapalenia stawów lub bólu. Jesteśmy zainteresowani zbadaniem, czy osoby o określonych profilach genetycznych mają inne interakcje z lekami niż normalnie. Badania te są przeprowadzane w celu sprawdzenia, czy pewne profile genetyczne wymagają od nas dostosowania dawek leków w inny sposób niż jest to potrzebne w populacji ogólnej.

Nadrodzina enzymów cytochromu P450 (CYP) odgrywa ważną rolę w utleniającej konwersji wielu ksenobiotyków w ich bardziej hydrofilowe metabolity. CYP2C9 jest ważnym członkiem nadrodziny CYP, odpowiada za 10-20% zawartości białka CYP w ludzkiej wątrobie i katalizuje około 20% reakcji utleniania leków, w których pośredniczy CYP, w tym tolbutamid i niesteroidowe leki przeciwzapalne ( NLPZ), takie jak ketoprofen i flurbiprofen. Obecnie dobrze wiadomo, że czynniki genetyczne odgrywają ważną rolę w kontroli ekspresji i aktywności CYP2C9. W szczególności, allel *3 jest wyrażany z częstością alleli 15%. Osoby homozygotyczne *3 wykazują znacznie zmniejszony klirens po podaniu doustnym kilku substratów CYP2C9. W większości tych przypadków zmniejszenie klirensu zbliża się do 80%, a nawet u osób heterozygotycznych to zmniejszenie klirensu wynosi 40-50% z powodu współdominującej ekspresji CYP2C9. To zmniejszenie klirensu było związane ze zwiększoną częstością działań niepożądanych po podaniu warfaryny lub fenytoiny, dwóch klinicznie ważnych leków, które wykazują wąski indeks terapeutyczny. Indeks terapeutyczny to porównanie ilości środka leczniczego wywołującego efekt terapeutyczny z ilością wywołującą działanie toksyczne.