Auswirkungen des Genotyps auf CYP2C9-Arzneimittelwechselwirkungen

Die Studienhypothese lautet: Der durch das CYP2C9-Enzym metabolisierte Anteil bestimmt das Ausmaß der Arzneimittelwechselwirkungen bei CYP2C9*1/*1-Individuen, aber dieser Faktor (der metabolisierte Anteil) wird weniger einflussreich und die Arzneimittelinteraktionen werden bei Personen mit einem von der Gendosis abhängig abgeschwächt oder mehr defekte Allele.

Ziel: Untersuchen Sie das Ausmaß der Fluconazol-Hemmung von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Anteilen, die von CYP2C9 metabolisiert werden, bei Personen mit den Genotypen CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 und CYP2C9*3/*3.

Menschen unterscheiden sich in ihrer genetischen Ausstattung. Dazu gehören Unterschiede in Genen, die am Stoffwechsel, Transport und der Wirkung von Arzneimitteln im Körper beteiligt sind. Menschen mit bestimmten genetischen Profilen produzieren veränderte Enzyme, Transporter und Rezeptoren, die unterschiedlich auf Medikamente reagieren können. Veränderte Enzyme führen dazu, dass einige Medikamente mit einer anderen Geschwindigkeit als normal abgebaut werden. Dadurch reichern sich Arzneimittelkonzentrationen im Blut an und erhöhen das Risiko von Nebenwirkungen. Wenn zwei Medikamente zusammen eingenommen werden, besteht außerdem die Möglichkeit, dass die Medikamente interagieren, wobei ein Medikament eine Veränderung des Metabolismus des anderen oder beider Medikamente verursacht. Es ist nicht bekannt, ob Menschen mit einer veränderten genetischen Ausstattung auch eine veränderte Erfahrung mit Arzneimittelwechselwirkungen haben. Veränderte Arzneimitteltransporter können die Aufnahme und Ausscheidung von Arzneimitteln im Vergleich zu normalen beeinflussen, was zu Unterschieden in der Verweildauer des Arzneimittels im Körper führt. Schließlich können veränderte Arzneimittelrezeptoren unterschiedlich auf Arzneimittel reagieren und somit veränderte erwünschte oder unerwünschte Wirkungen hervorrufen.

In dieser Studie werden wir die Arzneimittelwechselwirkungen zwischen einem Antimykotikum namens Fluconazol und den häufig verwendeten Arzneimitteln Tolbutamid, Flurbiprofen und Ketoprofen bei Patienten mit drei verschiedenen Genotypen des CYP2C9-Enzyms untersuchen. Tolbutamid wird zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt. Sowohl Flurbiprofen als auch Ketoprofen sind nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs), die häufig bei Arthritis oder Schmerzen eingesetzt werden. Wir sind daran interessiert zu untersuchen, ob Personen mit bestimmten genetischen Profilen andere Arzneimittelwechselwirkungen als normal haben. Diese Forschung wird durchgeführt, um zu sehen, ob bestimmte genetische Profile es erfordern, dass wir die Medikamentendosis anders anpassen, als dies für die allgemeine Bevölkerung erforderlich ist.

Die Cytochrom P450 (CYP) Superfamilie von Enzymen spielt eine wichtige Rolle bei der oxidativen Umwandlung zahlreicher Xenobiotika in ihre hydrophileren Metaboliten. CYP2C9 ist ein wichtiges Mitglied der CYP-Superfamilie, macht 10-20 % des CYP-Proteingehalts in der menschlichen Leber aus und katalysiert ungefähr 20 % der CYP-vermittelten Arzneimitteloxidationsreaktionen, einschließlich Tolbutamid und der nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel ( NSAIDs) wie Ketoprofen und Flurbiprofen. Es ist inzwischen allgemein bekannt, dass genetische Faktoren eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der CYP2C9-Expression und -Aktivität spielen. Insbesondere das *3-Allel wird bei einer Allelhäufigkeit von 15 % exprimiert. Homozygote *3 Personen weisen eine signifikant reduzierte orale Clearance für mehrere CYP2C9-Substrate auf. In den meisten dieser Fälle nähert sich die Verringerung der Clearance 80 % und selbst bei heterozygoten Personen beträgt diese Verringerung der Clearance aufgrund der kodominanten Expression von CYP2C9 40–50 %. Diese Verringerung der Clearance wurde mit einer erhöhten Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen nach der Verabreichung von Warfarin oder Phenytoin in Verbindung gebracht, zwei klinisch wichtigen Arzneimitteln, die eine enge therapeutische Breite aufweisen. Der therapeutische Index ist ein Vergleich der Menge eines therapeutischen Mittels, die die therapeutische Wirkung hervorruft, mit der Menge, die toxische Wirkungen hervorruft.