基因型对 CYP2C9 药物相互作用的影响

研究假设是：CYP2C9 酶代谢的分数决定了 CYP2C9*1/*1 个体中药物相互作用的程度，但该因素（代谢的分数）变得不那么有影响力，药物相互作用在具有一种基因剂量依赖性的个体中减弱或更多有缺陷的等位基因。

目的：在具有 CYP2C9*1/*1、CYP2C9*1/*3 和 CYP2C9*3/*3 基因型的个体中，检查氟康唑对 CYP2C9 代谢程度不同的药物的抑制程度。

人们的基因构成各不相同。 这包括参与药物代谢、运输和体内作用的基因的差异。 具有某些遗传特征的人会产生改变的酶、转运蛋白和受体，这些酶、转运蛋白和受体可能以不同的方式对药物产生反应。 改变的酶导致一些药物以不同于正常的速率被分解。 结果，血液中的药物浓度升高，增加了副作用的风险。 此外，当两种药物一起服用时，药物可能会相互作用，其中一种药物会导致另一种或两种药物的代谢发生变化。 目前尚不清楚基因构成发生改变的人是否也会对药物相互作用产生改变的体验。 与正常情况相比，改变的药物转运蛋白会影响药物的吸收和消除，从而导致药物在体内停留时间的差异。 最后，改变的药物受体可以对药物产生不同的反应，从而产生改变的期望或不期望的效果。

在这项研究中，我们将研究一种名为氟康唑的抗真菌药物与常用药物甲苯磺丁脲、氟比洛芬和酮洛芬在具有三种不同 CYP2C9 酶基因型的受试者中的药物相互作用。 甲苯磺丁脲用于治疗 2 型糖尿病。 氟比洛芬和酮洛芬都是非甾体类抗炎药 (NSAID)，通常用于治疗关节炎或疼痛。 我们有兴趣研究具有某些遗传特征的个体是否具有与正常人不同的药物相互作用。 正在进行这项研究，以了解某些遗传特征是否需要我们以不同于一般人群所需的方式调整药物剂量。

细胞色素 P450 (CYP) 酶超家族在众多异生素氧化转化为亲水性更强的代谢物中起着重要作用。 CYP2C9是CYP超家族的重要成员，占人体肝脏CYP蛋白含量的10-20%，催化约20%的CYP介导的药物氧化反应，包括甲苯磺丁脲和非甾体抗炎药（非甾体抗炎药），例如酮洛芬和氟比洛芬。 现在已经确定遗传因素在 CYP2C9 表达和活性的控制中起重要作用。 特别地，*3 等位基因以 15% 的等位基因频率表达。 纯合子 *3 个体对几种 CYP2C9 底物的口服清除率显着降低。 在大多数情况下，清除率降低接近 80%，甚至在杂合子个体中，由于 CYP2C9 的共同显性表达，这种清除率降低为 40-50%。 这种清除率的降低与华法林或苯妥英给药后不良事件频率增加有关，这两种临床上重要的药物表现出狭窄的治疗指数。 治疗指数是引起治疗效果的治疗剂的量与引起毒性作用的量的比较。