Влияние генотипа на лекарственные взаимодействия CYP2C9

Гипотеза исследования такова: Фракция, метаболизируемая ферментом CYP2C9, определяет степень лекарственного взаимодействия у людей с CYP2C9*1/*1, но этот фактор (метаболизированная фракция) становится менее влиятельным, и взаимодействия лекарств ослабевают в зависимости от дозы гена у людей с одним или более дефектных аллелей.

Цель: изучить степень ингибирования флуконазолом препаратов с различной степенью метаболизма CYP2C9 у лиц с генотипами CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 и CYP2C9*3/*3.

Люди различаются по своему генетическому составу. Это включает в себя различия в генах, участвующих в метаболизме, транспорте и воздействии лекарств в организме. У людей с определенным генетическим профилем вырабатываются измененные ферменты, транспортеры и рецепторы, которые могут по-разному реагировать на лекарства. Измененные ферменты вызывают расщепление некоторых лекарств со скоростью, отличной от нормальной. В результате концентрация препарата в крови увеличивается, что увеличивает риск побочных эффектов. Кроме того, когда два препарата принимаются вместе, существует возможность их взаимодействия, когда один препарат вызывает изменение метаболизма другого или обоих препаратов. Неизвестно, имеют ли люди с измененным генетическим составом измененный опыт взаимодействия с наркотиками. Измененные переносчики лекарств могут влиять на всасывание и выведение лекарств по сравнению с нормальными, вызывая различия в том, как долго лекарство остается в организме. Наконец, измененные лекарственные рецепторы могут по-разному реагировать на лекарства и, таким образом, вызывать измененные желаемые или нежелательные эффекты.

В этом исследовании мы будем исследовать лекарственные взаимодействия между противогрибковым препаратом под названием флуконазол и обычно используемыми препаратами толбутамидом, флурбипрофеном и кетопрофеном у субъектов с тремя различными генотипами фермента CYP2C9. Толбутамид используется для лечения диабета 2 типа. И флурбипрофен, и кетопрофен являются нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), которые часто используются при артрите или боли. Мы заинтересованы в изучении того, взаимодействуют ли люди с определенным генетическим профилем с лекарствами иначе, чем обычно. Это исследование проводится, чтобы увидеть, требуют ли определенные генетические профили корректировки доз лекарств иначе, чем это необходимо для населения в целом.

Надсемейство ферментов цитохрома Р450 (CYP) играет важную роль в окислительном превращении многочисленных ксенобиотиков в их более гидрофильные метаболиты. CYP2C9 является важным членом суперсемейства CYP, на его долю приходится 10-20% содержания белка CYP в печени человека, и он катализирует примерно 20% опосредованных CYP реакций окисления лекарств, включая толбутамид и нестероидные противовоспалительные препараты. НПВП), такие как кетопрофен и флурбипрофен. В настоящее время хорошо известно, что генетические факторы играют важную роль в контроле экспрессии и активности CYP2C9. В частности, аллель *3 экспрессируется с частотой аллеля 15%. Гомозиготные *3 индивидуумы демонстрируют значительно сниженный оральный клиренс для некоторых субстратов CYP2C9. В большинстве этих случаев снижение клиренса приближается к 80%, и даже у гетерозиготных лиц это снижение клиренса составляет 40-50% из-за кодоминантной экспрессии CYP2C9. Это снижение клиренса было связано с повышенной частотой побочных эффектов после введения варфарина или фенитоина, двух клинически важных препаратов с узким терапевтическим индексом. Терапевтический индекс представляет собой сравнение количества терапевтического средства, вызывающего терапевтический эффект, с количеством, вызывающим токсическое действие.