Effets du génotype sur les interactions médicamenteuses du CYP2C9

L'hypothèse de l'étude est : la fraction métabolisée par l'enzyme CYP2C9 détermine l'étendue des interactions médicamenteuses chez les individus CYP2C9*1/*1, mais ce facteur (fraction métabolisée) devient moins influent et les interactions médicamenteuses sont atténuées de manière gène-dose chez les individus avec un ou plusieurs allèles défectueux.

Objectif : Examiner l'étendue de l'inhibition par le fluconazole des médicaments avec divers degrés de fraction métabolisée par le CYP2C9 chez les individus avec les génotypes CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 et CYP2C9*3/*3.

Les gens diffèrent dans leur constitution génétique. Cela inclut les différences dans les gènes impliqués dans le métabolisme, le transport et l'effet des médicaments sur le corps. Les personnes ayant certains profils génétiques produisent des enzymes, des transporteurs et des récepteurs altérés qui peuvent réagir de différentes manières aux médicaments. Des enzymes altérées entraînent la décomposition de certains médicaments à un rythme différent de la normale. En conséquence, les concentrations de médicaments s'accumulent dans le sang et augmentent le risque d'effets secondaires. De plus, lorsque deux médicaments sont pris ensemble, il est possible que les médicaments interagissent, un médicament provoquant une modification du métabolisme de l'autre ou des deux médicaments. On ne sait pas si les personnes dont la composition génétique est modifiée ont également une expérience modifiée des interactions médicamenteuses. Les transporteurs de médicaments modifiés peuvent affecter l'absorption et l'élimination des médicaments par rapport à la normale, entraînant des différences dans la durée pendant laquelle le médicament reste dans le corps. Enfin, les récepteurs de médicaments modifiés peuvent réagir différemment aux médicaments et, ainsi, produire des effets souhaités ou indésirables modifiés.

Dans cette étude, nous étudierons les interactions médicamenteuses entre un médicament antifongique appelé fluconazole et les médicaments couramment utilisés, le tolbutamide, le flurbiprofène et le kétoprofène chez des sujets présentant trois génotypes différents de l'enzyme CYP2C9. Le tolbutamide est utilisé pour la gestion du diabète de type 2. Le flurbiprofène et le kétoprofène sont des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) souvent utilisés contre l'arthrite ou la douleur. Nous sommes intéressés à étudier si les individus avec certains profils génétiques ont des interactions médicamenteuses différentes de la normale. Cette recherche est en cours pour voir si certains profils génétiques nous obligent à ajuster les doses de médicaments différemment de ce qui est nécessaire pour la population générale.

La superfamille d'enzymes du cytochrome P450 (CYP) joue un rôle important dans la conversion oxydative de nombreux xénobiotiques en leurs métabolites plus hydrophiles. Le CYP2C9 est un membre important de la superfamille des CYP, représentant 10 à 20 % de la teneur en protéines CYP dans le foie humain et catalyse environ 20 % des réactions d'oxydation des médicaments médiées par le CYP, y compris le tolbutamide et les anti-inflammatoires non stéroïdiens ( AINS) comme le kétoprofène et le flurbiprofène. Il est maintenant bien établi que les facteurs génétiques jouent un rôle important dans le contrôle de l'expression et de l'activité du CYP2C9. En particulier, l'allèle *3 est exprimé à une fréquence allélique de 15 %. Les individus homozygotes *3 présentent une clairance orale significativement réduite pour plusieurs substrats du CYP2C9. Dans la plupart de ces cas, la réduction de la clairance approche 80 % et même chez les individus hétérozygotes, cette réduction de la clairance est de 40 à 50 % en raison de l'expression co-dominante du CYP2C9. Cette réduction de la clairance a été associée à une fréquence accrue d'événements indésirables suite à l'administration de warfarine ou de phénytoïne, deux médicaments cliniquement importants qui présentent un index thérapeutique étroit. L'indice thérapeutique est une comparaison de la quantité d'un agent thérapeutique qui provoque l'effet thérapeutique à la quantité qui provoque des effets toxiques.