Effetti del genotipo sulle interazioni farmacologiche del CYP2C9

L'ipotesi dello studio è: la frazione metabolizzata dall'enzima CYP2C9 determina l'entità delle interazioni farmacologiche negli individui CYP2C9*1/*1, ma questo fattore (frazione metabolizzata) diventa meno influente e le interazioni farmacologiche sono attenuate in modo gene-dose-dipendente negli individui con una o più alleli difettosi.

Obiettivo: esaminare l'entità dell'inibizione del fluconazolo dei farmaci con vari gradi di frazione metabolizzata dal CYP2C9 negli individui con i genotipi CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 e CYP2C9*3/*3.

Le persone differiscono nel loro corredo genetico. Ciò include differenze nei geni coinvolti nel metabolismo, nel trasporto e negli effetti dei farmaci nel corpo. Le persone con determinati profili genetici producono enzimi, trasportatori e recettori alterati che possono rispondere in modi diversi ai farmaci. Gli enzimi alterati causano la scomposizione di alcuni farmaci a una velocità diversa dal normale. Di conseguenza, le concentrazioni di farmaci si accumulano nel sangue e aumentano il rischio di effetti collaterali. Inoltre, quando due farmaci vengono assunti insieme, esiste la possibilità che i farmaci interagiscano, con un farmaco che provoca un cambiamento nel metabolismo dell'altro o di entrambi i farmaci. Non è noto se le persone con un corredo genetico alterato abbiano anche un'esperienza alterata con le interazioni farmacologiche. I trasportatori di farmaci alterati possono influenzare l'assorbimento e l'eliminazione dei farmaci rispetto al normale, causando differenze nel tempo di permanenza del farmaco nel corpo. Infine, i recettori dei farmaci alterati possono rispondere in modo diverso ai farmaci e, quindi, produrre effetti desiderati o indesiderati alterati.

In questo studio, studieremo le interazioni farmacologiche tra un farmaco antimicotico chiamato fluconazolo e i farmaci comunemente usati tolbutamide, flurbiprofene e ketoprofene in soggetti con tre diversi genotipi dell'enzima CYP2C9. La tolbutamide è utilizzata per la gestione del diabete di tipo 2. Sia il flurbiprofene che il ketoprofene sono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) spesso usati per l'artrite o il dolore. Siamo interessati a studiare se gli individui con determinati profili genetici hanno interazioni farmacologiche diverse dal normale. Questa ricerca è in corso per verificare se determinati profili genetici ci richiedano di regolare le dosi dei farmaci in modo diverso rispetto a quanto necessario per la popolazione generale.

La superfamiglia di enzimi del citocromo P450 (CYP) svolge un ruolo importante nella conversione ossidativa di numerosi xenobiotici nei loro metaboliti più idrofili. Il CYP2C9 è un membro importante della superfamiglia del CYP, rappresentando il 10-20% del contenuto proteico del CYP nel fegato umano e catalizza circa il 20% delle reazioni di ossidazione dei farmaci mediate dal CYP, tra cui la tolbutamide e i farmaci antinfiammatori non steroidei. FANS) come ketoprofene e flurbiprofene. È ormai ben noto che i fattori genetici svolgono un ruolo importante nel controllo dell'espressione e dell'attività del CYP2C9. In particolare, l'allele *3 è espresso con una frequenza allelica del 15%. Gli individui omozigoti *3 mostrano una clearance orale significativamente ridotta per diversi substrati del CYP2C9. Nella maggior parte di questi casi, la riduzione della clearance si avvicina all'80% e anche negli individui eterozigoti, questa riduzione della clearance è del 40-50% a causa dell'espressione co-dominante del CYP2C9. Questa riduzione della clearance è stata associata a una maggiore frequenza di eventi avversi in seguito alla somministrazione di warfarin o fenitoina, due farmaci clinicamente importanti che presentano un indice terapeutico ristretto. L'indice terapeutico è un confronto tra la quantità di un agente terapeutico che provoca l'effetto terapeutico e la quantità che provoca effetti tossici.