Effekter av genotyp på CYP2C9 läkemedelsinteraktioner

Studiehypotesen är: Fraktion metaboliserad av CYP2C9-enzym bestämmer omfattningen av läkemedelsinteraktioner hos CYP2C9*1/*1-individer men denna faktor (fraktion metaboliserad) blir mindre inflytelserik och läkemedelsinteraktioner försvagas på ett gen-dosberoende sätt hos individer med en eller fler defekta alleler.

Syfte: Undersöka graden av flukonazol-hämning av läkemedel med varierande grad av fraktion som metaboliseras av CYP2C9 hos individer med genotyperna CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 och CYP2C9*3/*3.

Människor skiljer sig åt i sin genetiska sammansättning. Detta inkluderar skillnader i gener involverade i läkemedelsmetabolism, transport och effekt i kroppen. Människor med vissa genetiska profiler producerar förändrade enzymer, transportörer och receptorer som kan reagera på olika sätt på läkemedel. Förändrade enzymer gör att vissa läkemedel bryts ned i en annan takt än normalt. Som ett resultat byggs läkemedelskoncentrationer upp i blodet och ökar risken för biverkningar. Dessutom, när två läkemedel tas tillsammans, finns möjligheten för läkemedlen att interagera, varvid det ena läkemedlet orsakar en förändring i metabolismen av det andra eller båda läkemedlen. Det är inte känt om personer med en förändrad genetisk sammansättning också har en förändrad erfarenhet av läkemedelsinteraktioner. Ändrade läkemedelstransportörer kan påverka absorption och eliminering av läkemedel jämfört med normala och orsaka skillnader i hur länge läkemedlet stannar i kroppen. Slutligen kan förändrade läkemedelsreceptorer reagera olika på läkemedel och, sålunda, producera förändrade önskade eller oönskade effekter.

I den här studien kommer vi att undersöka läkemedelsinteraktionerna mellan ett svampdödande läkemedel som kallas flukonazol och de vanliga läkemedlen tolbutamid, flurbiprofen och ketoprofen hos försökspersoner med tre olika genotyper av CYP2C9-enzymet. Tolbutamid används för behandling av typ 2-diabetes. Både flurbiprofen och ketoprofen är icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) som ofta används för artrit eller smärta. Vi är intresserade av att studera om individer med vissa genetiska profiler har andra läkemedelsinteraktioner än normalt. Denna forskning görs för att se om vissa genetiska profiler kräver att vi justerar medicindoserna annorlunda än vad som behövs för den allmänna befolkningen.

Cytokrom P450 (CYP) superfamiljen av enzymer spelar en viktig roll i den oxidativa omvandlingen av många främlingsfientliga läkemedel till deras mer hydrofila metaboliter. CYP2C9, är en viktig medlem av CYP-superfamiljen, som står för 10-20 % av CYP-proteininnehållet i mänsklig lever och katalyserar cirka 20 % av de CYP-medierade läkemedelsoxidationsreaktionerna, inklusive tolbutamid och de icke-steroida antiinflammatoriska läkemedlen ( NSAID) såsom ketoprofen och flurbiprofen. Det är nu väl etablerat att genetiska faktorer spelar en viktig roll i kontrollen av CYP2C9-uttryck och aktivitet. Speciellt uttrycks *3-allelen vid en allelfrekvens på 15 %. Homozygotiska *3-individer uppvisar signifikant reducerad oral clearance för flera CYP2C9-substrat. I de flesta av dessa fall närmar sig minskningen av clearance 80 % och även hos heterozygota individer är denna minskning av clearance 40-50 % på grund av det samdominanta uttrycket av CYP2C9. Denna minskning av clearance har associerats med en ökad frekvens av biverkningar efter administrering av warfarin eller fenytoin, två kliniskt viktiga läkemedel som uppvisar ett snävt terapeutiskt index. Det terapeutiska indexet är en jämförelse av mängden av ett terapeutiskt medel som orsakar den terapeutiska effekten med mängden som orsakar toxiska effekter.