Effekter av genotype på CYP2C9 legemiddelinteraksjoner

Studiens hypotese er: Fraksjon metabolisert av CYP2C9 enzym bestemmer omfanget av legemiddelinteraksjoner hos CYP2C9*1/*1 individer, men denne faktoren (fraksjon metabolisert) blir mindre innflytelsesrik og legemiddelinteraksjoner svekkes på en gendoseavhengig måte hos individer med en eller flere defekte alleler.

Mål: Undersøke omfanget av flukonazol-hemming av legemidler med varierende grad av fraksjon metabolisert av CYP2C9 hos individer med genotypene CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 og CYP2C9*3/*3.

Folk er forskjellige i deres genetiske sammensetning. Dette inkluderer forskjeller i gener involvert i legemiddelmetabolisme, transport og effekt i kroppen. Mennesker med visse genetiske profiler produserer endrede enzymer, transportører og reseptorer som kan reagere på forskjellige måter på medikamenter. Endrede enzymer fører til at noen legemidler brytes ned i en annen hastighet enn normalt. Som et resultat bygger legemiddelkonsentrasjoner seg opp i blodet, og øker risikoen for bivirkninger. Videre, når to legemidler tas sammen, eksisterer muligheten for at legemidlene kan interagere, med det ene legemidlet som forårsaker en endring i metabolismen til det andre eller begge legemidlene. Det er ikke kjent om personer med endret genetisk sammensetning også har endret erfaring med legemiddelinteraksjoner. Endrede medikamenttransportører kan påvirke absorpsjon og eliminering av legemidler sammenlignet med normale forårsaker forskjeller i hvor lenge medikamentet forblir i kroppen. Til slutt kan endrede medikamentreseptorer reagere forskjellig på medikamenter og dermed gi endrede ønskede eller uønskede effekter.

I denne studien vil vi undersøke legemiddelinteraksjonene mellom et soppdrepende medikament kalt flukonazol og de ofte brukte legemidlene tolbutamid, flurbiprofen og ketoprofen hos personer med tre forskjellige genotyper av CYP2C9-enzymet. Tolbutamid brukes til behandling av type 2 diabetes. Både flurbiprofen og ketoprofen er ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) som ofte brukes mot leddgikt eller smerte. Vi er interessert i å studere om individer med visse genetiske profiler har andre legemiddelinteraksjoner enn normalt. Denne forskningen gjøres for å se om visse genetiske profiler krever at vi justerer medisindoser annerledes enn det som er nødvendig for befolkningen generelt.

Cytokrom P450 (CYP)-superfamilien av enzymer spiller en viktig rolle i den oksidative omdannelsen av tallrike xenobiotika til deres mer hydrofile metabolitter. CYP2C9, er et viktig medlem av CYP-superfamilien, og står for 10-20 % av CYP-proteininnholdet i human lever og katalyserer omtrent 20 % av de CYP-medierte medikamentoksidasjonsreaksjonene, inkludert tolbutamid og de ikke-steroide antiinflammatoriske legemidlene ( NSAIDs) som ketoprofen og flurbiprofen. Det er nå godt etablert at genetiske faktorer spiller en viktig rolle i kontrollen av CYP2C9-ekspresjon og aktivitet. Spesielt er *3-allelen uttrykt ved en allelfrekvens på 15 %. Homozygotiske *3-individer viser signifikant redusert oral clearance for flere CYP2C9-substrater. I de fleste av disse tilfellene nærmer reduksjonen i clearance seg 80 %, og selv hos heterozygote individer er denne reduksjonen i clearance 40-50 % på grunn av det kodominante uttrykket av CYP2C9. Denne reduksjonen i clearance har vært assosiert med en økt frekvens av bivirkninger etter administrering av warfarin eller fenytoin, to klinisk viktige legemidler som har en smal terapeutisk indeks. Den terapeutiske indeksen er en sammenligning av mengden av et terapeutisk middel som forårsaker den terapeutiske effekten med mengden som forårsaker toksiske effekter.