Effecten van genotype op CYP2C9-geneesmiddelinteracties

De onderzoekshypothese is: fractie gemetaboliseerd door CYP2C9-enzym bepaalt de mate van geneesmiddelinteracties bij CYP2C9*1/*1-individuen, maar deze factor (fractie gemetaboliseerd) wordt minder invloedrijk en geneesmiddelinteracties worden verzwakt op een gendedosisafhankelijke manier bij personen met één of meer defecte allelen.

Doelstelling: Onderzoek de mate van remming door fluconazol van geneesmiddelen met verschillende mate van fractie gemetaboliseerd door CYP2C9 bij personen met de genotypen CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 en CYP2C9*3/*3.

Mensen verschillen in hun genetische samenstelling. Dit omvat verschillen in genen die betrokken zijn bij het metabolisme, transport en effect van geneesmiddelen in het lichaam. Mensen met bepaalde genetische profielen produceren veranderde enzymen, transporters en receptoren die op verschillende manieren op medicijnen kunnen reageren. Veranderde enzymen zorgen ervoor dat sommige medicijnen met een andere snelheid worden afgebroken dan normaal. Als gevolg hiervan hopen zich medicijnconcentraties op in het bloed, wat het risico op bijwerkingen verhoogt. Bovendien, wanneer twee geneesmiddelen samen worden ingenomen, bestaat de mogelijkheid dat de geneesmiddelen interageren, waarbij het ene geneesmiddel een verandering veroorzaakt in het metabolisme van het andere of beide geneesmiddelen. Het is niet bekend of mensen met een veranderde genetische samenstelling ook een veranderde ervaring hebben met geneesmiddelinteracties. Veranderde medicijntransporters kunnen de absorptie en eliminatie van medicijnen beïnvloeden in vergelijking met normaal, waardoor er verschillen zijn in hoe lang het medicijn in het lichaam blijft. Ten slotte kunnen gewijzigde medicijnreceptoren anders reageren op medicijnen en dus gewijzigde gewenste of ongewenste effecten produceren.

In deze studie zullen we de geneesmiddelinteracties onderzoeken tussen een antischimmelmiddel genaamd fluconazol en de veelgebruikte geneesmiddelen tolbutamide, flurbiprofen en ketoprofen bij proefpersonen met drie verschillende genotypen van het CYP2C9-enzym. Tolbutamide wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes type 2. Zowel flurbiprofen als ketoprofen zijn niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) die vaak worden gebruikt voor artritis of pijn. We zijn geïnteresseerd in het onderzoeken of individuen met bepaalde genetische profielen andere geneesmiddelinteracties hebben dan normaal. Dit onderzoek wordt gedaan om te zien of bepaalde genetische profielen vereisen dat we medicatiedoses anders aanpassen dan nodig is voor de algemene bevolking.

De superfamilie van enzymen van cytochroom P450 (CYP) speelt een belangrijke rol bij de oxidatieve omzetting van talloze xenobiotica in hun meer hydrofiele metabolieten. CYP2C9 is een belangrijk lid van de CYP-superfamilie, goed voor 10-20% van het CYP-eiwitgehalte in de menselijke lever en katalyseert ongeveer 20% van de CYP-gemedieerde oxidatiereacties van geneesmiddelen, waaronder tolbutamide en de niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen ( NSAID's) zoals ketoprofen en flurbiprofen. Het is nu goed ingeburgerd dat genetische factoren een belangrijke rol spelen bij de controle van CYP2C9-expressie en -activiteit. Met name het *3-allel wordt uitgedrukt met een allelfrequentie van 15%. Homozygote *3-individuen vertonen een significant verminderde orale klaring voor verschillende CYP2C9-substraten. In de meeste van deze gevallen benadert de vermindering van de klaring 80% en zelfs bij heterozygote personen is deze vermindering van de klaring 40-50% vanwege de co-dominante expressie van CYP2C9. Deze vermindering van de klaring is in verband gebracht met een verhoogde frequentie van bijwerkingen na toediening van warfarine of fenytoïne, twee klinisch belangrijke geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte. De therapeutische index is een vergelijking van de hoeveelheid van een therapeutisch middel die het therapeutische effect veroorzaakt met de hoeveelheid die toxische effecten veroorzaakt.