再発/難治性多発性骨髄腫患者におけるボルテゾミブの骨への影響

多発性骨髄腫 (MM) は、すべての悪性腫瘍の約 1%、血液腫瘍の 10% を占め、米国で 2 番目に頻繁に発生する血液悪性腫瘍です。 常に 50,000 人が MM に苦しんでおり、毎年約 15,000 人が診断されています。 年齢の中央値は約 65 歳ですが、まれに MM が 20 歳代で発生することもあります。 骨髄腫は、異常な量の免疫グロブリンまたは免疫グロブリン断片を合成する腫瘍性形質細胞の疾患です。 骨髄腫は、骨疾患に関連する唯一の血液悪性腫瘍です。 骨髄腫は、骨髄における形質細胞のクローン増殖を特徴とする B 細胞腫瘍です。 これは形質細胞疾患の最も悪性の段階であり、MGUS および無痛性またはくすぶり型骨髄腫の前駆段階も含まれます。 骨髄腫は、骨の痛みや骨折など、この疾患の最も衰弱性の症状の原因となる溶解性骨疾患と関連していることがよくあります。

骨髄腫における骨疾患は、骨髄腫性骨髄における破骨細胞の活性化および骨芽細胞活性の抑制に起因します。 骨芽細胞および破骨細胞活性の増加として表される骨代謝回転率の変化は、MGUSまたはくすぶり型骨髄腫から明白な骨髄腫への進行に3年も先行します。

ビスフォスフォネートによる治療は、骨吸収を減少させ、骨形成もある程度減少させ、長期的には骨密度を適度に増加させます。 他の承認された抗吸収療法は、骨粗鬆症の女性の骨折のリスクを軽減することが示されていますが、正常な骨量または強度を回復することは示されていません. その結果、骨形成を直接刺激する治療は、これらの制限を克服し、骨量を増加させ、骨髄腫患者の生活の質を改善する可能性があります。 骨疾患は、多発性骨髄腫に関連する最も深刻な合併症の原因です。 骨髄腫患者の治療と生存率が向上するにつれて、合併症を改善するための新しい治療法が重要であり、極めて必要とされています悪性腫瘍。 ベルケイドは現在、米国食品医薬品局 (US FDA) によって承認されており、ヨーロッパでは少なくとも 1 つの前治療を受けた多発性骨髄腫患者の治療薬として登録されています。

多発性骨髄腫の 63 歳の女性で観察されたボルテゾミブに対する臨床反応と、それに伴うアルカリホスファターゼ (ALP) の増加により、私たちや他のグループは、骨同化作用とボルテゾミブに対する骨髄腫反応との相関関係を評価するようになりました。 ボルテゾミブ、サリドマイド、デキサメタゾンの組み合わせに反応した患者で同様の上昇が認められた後、2 つの大規模なボルテゾミブ試験で ALP レベルが分析されました (Roodman, 2008)。 Giuliani と共同研究者 (2007) は、ボルテゾミブがヒト骨芽細胞前駆細胞の重要な骨芽細胞転写因子 RUNX2 の活性を有意に増加させ、in vitro で骨結節形成を刺激することを発見しました。 重要なことに、ボルテゾミブに反応した骨髄腫患者の骨髄生検で、骨組織 1 mm2 あたりの骨芽細胞数と RUNX2 陽性骨芽細胞数が有意に増加していることがわかった。 繰り返しになりますが、骨芽細胞への影響は骨髄腫がボルテゾミブに反応した患者にのみ見られ、骨芽細胞活性の増加がボルテゾミブの抗骨髄腫効果によるものなのか、骨芽細胞への直接的な効果によるものなのか、あるいはその両方なのかを区別することは困難です. Terpos と同僚 (2006) は、ボルテゾミブが再発骨髄腫患者の血清中の DKK1 および RANKL 濃度を低下させ、骨リモデリング指数を正常化したと報告しています。 しかし、骨形成マーカーの増加を示した大多数の患者は、ボルテゾミブに対する抗腫瘍反応も示しており、骨形成に対する刺激効果が、骨髄腫に対するボルテゾミブの効果の二次的なものなのか、それとも骨芽細胞の分化に対する直接的な効果によるものなのかは不明です。ボルテゾミブ、サリドマイド、デキサメタゾンの組み合わせに反応した患者でも同様の上昇が見られ、ALPレベルは2つの大規模なボルテゾミブ試験で分析されました.

最初に、レスポンダー（PR以上）患者とノンレスポンダー（PR以下）患者のALPレベルを比較する大規模な第3相試験のレトロスペクティブ分析を完了しました。

APEX Crest および Summit プロトコルから得られたデータは、合計 85 人の骨髄腫患者がさまざまな理由で 0.7 mg/m2 の用量のボルテゾミブで治療され、複数のサイクルで有意な抗骨髄腫効果が得られたことを示しています。 この用量 (0.7 mg/m2) は、ボルテゾミブの抗骨髄腫活性が依然として骨同化効果に関連しているかどうかをテストするために、この試験で使用されます。 APEX、サミット、および CREST 試験のデータは Millennium Pharmaceuticals に保管されています。

この研究が以前のプロトコル (UARK 2004-22) の継続であることを考えると、1.3 および 1.0 mg/m2 の用量で抗骨髄腫効果と関連する骨形成が観察されました。 この試験では、骨への影響に関連する最小用量を決定するために、骨形成に対する 0.7 mg/m2 (抗骨髄腫治療に有効であることが示されています) の効果をテストします。