Knochenwirkung von Bortezomib bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom

Das multiple Myelom (MM) macht ungefähr 1 % aller Malignome und 10 % aller hämatologischen Tumore aus und ist damit die am zweithäufigsten auftretende hämatologische Malignität in den Vereinigten Staaten. Zu jedem Zeitpunkt leiden 50.000 Menschen an MM, und etwa 15.000 werden jedes Jahr diagnostiziert. Das mediane Alter liegt bei etwa 65 Jahren, obwohl MM gelegentlich in der zweiten Lebensdekade auftritt. Das Myelom ist eine Erkrankung neoplastischer Plasmazellen, die anormale Mengen an Immunglobulin oder Immunglobulinfragmenten synthetisieren. Das Myelom ist die einzige hämatologische Malignität, die mit Knochenerkrankungen assoziiert ist. Das Myelom ist eine B-Zell-Neoplasie, die durch eine klonale Expansion von Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet ist. Es ist das bösartigste Stadium der Plasmazelldyskrasie, zu der auch die Vorstufen der MGUS und des indolenten oder schwelenden Myeloms gehören. Das Myelom ist häufig mit einer lytischen Knochenerkrankung verbunden, die für die schwächsten Manifestationen der Krankheit verantwortlich ist, einschließlich Knochenschmerzen und Frakturen.

Knochenerkrankungen beim Myelom resultieren aus der Aktivierung von Osteoklasten und der Unterdrückung der Osteoblastenaktivität im myelomatösen Knochenmark. Veränderungen der Knochenumsatzraten, ausgedrückt als erhöhte osteoblastische und osteoklastische Aktivität, gehen der Progression von MGUS oder schwelendem Myelom zu manifestem Myelom bis zu drei Jahre voraus.

Die Behandlung mit Bisphosphonaten reduziert die Knochenresorption und bis zu einem gewissen Grad auch die Knochenbildung und erhöht langfristig die Knochendichte moderat. Es wurde gezeigt, dass andere zugelassene antiresorptive Therapien das Frakturrisiko bei Frauen mit Osteoporose verringern, aber keine hat gezeigt, dass sie die normale Knochenmasse oder -stärke wiederherstellen. Infolgedessen können Behandlungen, die die Knochenbildung direkt stimulieren, diese Einschränkungen überwinden, die Knochenmasse erhöhen und die Lebensqualität von Myelompatienten verbessern. Knochenerkrankungen sind für die schwersten Komplikationen im Zusammenhang mit multiplem Myelom verantwortlich. Da sich die Behandlung und das Überleben von Myelompatienten verbessern, sind neue Therapien zur Verbesserung von Komplikationen wichtig und lebenswichtig bösartige Erkrankungen. VELCADE ist derzeit von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (US FDA) zugelassen und in Europa für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom registriert, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.

Das klinische Ansprechen auf Bortezomib, das bei einer 63-jährigen Frau mit multiplem Myelom beobachtet wurde, und der parallele Anstieg der alkalischen Phosphatase (ALP) haben uns und andere Gruppen veranlasst, die Korrelation zwischen dem Knochenaufbau und dem Ansprechen des Myeloms auf Bortezomib zu untersuchen. Nachdem ähnliche Erhöhungen bei Patienten festgestellt wurden, die auf eine Kombination aus Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason ansprachen, wurden die ALP-Spiegel in zwei großen Bortezomib-Studien analysiert (Roodman, 2008). Giuliani und Mitarbeiter (2007) fanden heraus, dass Bortezomib die Aktivität des kritischen Osteoblasten-Transkriptionsfaktors RUNX2 in menschlichen Osteoblasten-Vorläufern signifikant erhöhte und die Bildung von Knochenknötchen in vitro stimulierte. Wichtig ist, dass sie einen signifikanten Anstieg der Anzahl von Osteoblasten pro mm2 Knochengewebe und der Anzahl von RUNX2-positiven Osteoblastenzellen in Markbiopsien von Myelompatienten fanden, die auf Bortezomib ansprachen. Auch hier wurde die Wirkung auf Osteoblasten nur bei Patienten beobachtet, deren Myelom auf Bortezomib ansprach, was es schwierig macht, zu unterscheiden, ob die Zunahme der Osteoblastenaktivität auf die Anti-Myelom-Wirkung von Bortezomib oder auf direkte Wirkungen auf Osteoblasten oder auf beides zurückzuführen ist. Terpos und Kollegen (2006) haben berichtet, dass Bortezomib auch die DKK1- und RANKL-Konzentrationen senkte und die Knochenumbauindizes im Serum von Patienten mit rezidiviertem Myelom normalisierte. Die Mehrheit der Patienten, die einen Anstieg der Knochenbildungsmarker zeigten, zeigte jedoch auch eine Antitumorreaktion auf Bortezomib, was es unklar macht, ob die stimulierenden Wirkungen auf die Knochenbildung sekundär zu den Wirkungen von Bortezomib auf das Myelom oder auf direkte Wirkungen auf die Osteoblastendifferenzierung After zurückzuführen sind ähnliche Erhöhungen wurden bei Patienten festgestellt, die auf eine Kombination aus Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason ansprachen. Die ALP-Spiegel wurden in zwei großen Bortezomib-Studien analysiert.

Wir haben zunächst eine retrospektive Analyse großer Phase-3-Studien abgeschlossen, in denen die ALP-Spiegel bei Patienten mit Responder (≥ PR) und Non-Responder (≤ PR) verglichen wurden.

Aus den APEX Crest- und Summit-Protokollen gewonnene Daten haben gezeigt, dass insgesamt 85 Myelompatienten mit Bortezomib in einer Dosis von 0,7 mg/m2 aus verschiedenen Gründen mit signifikanter Antimyelom-Wirksamkeit über mehrere Zyklen hinweg behandelt wurden. Diese Dosis (0,7 mg/m2) wird in dieser Studie verwendet, um zu testen, ob die Antimyelom-Aktivität von Bortezomib immer noch mit der knochenaufbauenden Wirkung verbunden ist. Daten für die APEX-, Summit- und CREST-Studien sind bei Millennium Pharmaceuticals archiviert.

In Anbetracht dessen, dass diese Studie eine Fortsetzung eines früheren Protokolls (UARK 2004-22) ist, als bei einer Dosis von 1,3 und 1,0 mg/m2 ein Antimyelomeffekt und eine damit verbundene Knochenbildung beobachtet wurden. Diese Studie wird die Wirkung von 0,7 mg/m2 (die sich bei der Antimyelombehandlung als wirksam erwiesen hat) auf die Knochenbildung testen, um die mit der Knochenwirkung verbundene minimale Dosis zu bestimmen.