Boteffect van bortezomib bij patiënten met gerecidiveerd/refractair multipel myeloom

Multipel myeloom (MM) is verantwoordelijk voor ongeveer 1% van alle maligniteiten en 10% van de hematologische tumoren, wat de tweede meest voorkomende hematologische maligniteit in de Verenigde Staten vertegenwoordigt. Op elk moment lijden 50.000 mensen aan MM en jaarlijks worden er ongeveer 15.000 gediagnosticeerd. De mediane leeftijd is ongeveer 65 jaar, hoewel MM af en toe voorkomt in het tweede levensdecennium. Myeloom is een ziekte van neoplastische plasmacellen die abnormale hoeveelheden immunoglobuline of immunoglobulinefragmenten synthetiseren. Myeloom is de enige hematologische maligniteit geassocieerd met botziekte. Myeloom is een B-celneoplasie die wordt gekenmerkt door klonale expansie van plasmacellen in het beenmerg. Het is het meest kwaadaardige stadium van plasmaceldyscrasieën, waaronder ook de voorstadia van MGUS en indolent of smeulend myeloom vallen. Myeloom wordt vaak geassocieerd met lytische botziekte die verantwoordelijk is voor de meest slopende manifestaties van de ziekte, waaronder botpijn en botbreuken.

Botziekte bij myeloom is het gevolg van de activering van osteoclast en onderdrukking van osteoblastactiviteit in het myelomateus beenmerg. Veranderingen in botomzettingssnelheden, uitgedrukt als verhoogde osteoblastische en osteoclastische activiteit, gaan wel drie jaar vooraf aan de progressie van MGUS of smeulend myeloom tot openlijk myeloom.

Behandeling met bisfosfonaten vermindert de botresorptie en tot op zekere hoogte ook de botvorming, en verhoogt op de lange termijn de botdichtheid matig. Van andere goedgekeurde antiresorptieve therapieën is aangetoond dat ze het risico op fracturen bij osteoporotische vrouwen verminderen, maar van geen enkele is aangetoond dat ze de normale botmassa of -sterkte herstellen. Dientengevolge kunnen behandelingen die botvorming direct stimuleren deze beperkingen overwinnen, de botmassa vergroten en de kwaliteit van leven van myeloompatiënten verbeteren. Botziekte is verantwoordelijk voor de ernstigste complicaties die gepaard gaan met multipel myeloom. Naarmate de behandeling en overleving van myeloompatiënten verbeteren, zijn nieuwe therapieën om complicaties te verbeteren belangrijk en van vitaal belang. VELCADE™ (bortezomib) voor injectie is een proteasoomremmer met een klein molecuul, ontwikkeld door Millennium Pharmaceuticals, Inc. maligniteiten. VELCADE is momenteel goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (US FDA) en is in Europa geregistreerd voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom die ten minste één eerdere therapie hebben ondergaan.

De klinische respons op bortezomib waargenomen bij een 63-jarige vrouw met multipel myeloom en de parallelle toename van alkalische fosfatase (ALP) hebben ons en andere groepen ertoe gebracht de correlatie tussen botanabolisme en myeloomrespons op bortezomib te evalueren. Nadat vergelijkbare verhogingen werden opgemerkt bij patiënten die reageerden op de combinatie van bortezomib, thalidomide en dexamethason, werden ALP-waarden geanalyseerd in twee grote bortezomib-onderzoeken (Roodman, 2008). Giuliani en collega's (2007) ontdekten dat bortezomib de activiteit van de kritieke osteoblast-transcriptiefactor, RUNX2, in menselijke osteoblastvoorlopers aanzienlijk verhoogde en in vitro de vorming van botknobbels stimuleerde. Belangrijk is dat ze een significante toename vonden van het aantal osteoblasten per mm2 botweefsel en het aantal RUNX2-positieve osteoblastische cellen in beenmergbiopten van myeloompatiënten die reageerden op bortezomib. Nogmaals, het effect op osteoblasten werd alleen gezien bij patiënten bij wie het myeloom reageerde op bortezomib, waardoor het moeilijk was om te onderscheiden of de toename van de osteoblastactiviteit het gevolg was van de antimyeloomeffecten van bortezomib of directe effecten op osteoblasten of beide. Terpos en collega's (2006) hebben gemeld dat bortezomib ook de DKK1- en RANKL-concentraties verlaagde en de botremodelleringsindices in het serum van patiënten met gerecidiveerd myeloom normaliseerde. De meerderheid van de patiënten die een toename in markers voor botvorming vertoonden, vertoonde echter ook een antitumorrespons op bortezomib, waardoor het onduidelijk was of de stimulerende effecten op botvorming secundair waren aan de effecten van bortezomib op myeloom of als gevolg van directe effecten op osteoblastdifferentiatie. vergelijkbare verhogingen werden opgemerkt bij patiënten die reageerden op de combinatie van bortezomib, thalidomide, dexamethason en ALP-spiegels werden geanalyseerd in twee grote onderzoeken met bortezomib.

We voltooiden eerst een retrospectieve analyse van grote fase 3-onderzoeken waarin ALP-niveaus werden vergeleken bij patiënten die wel reageerden (≥PR) versus patiënten die niet reageerden (≤PR).

Gegevens verkregen uit de APEX Crest- en Summit-protocollen hebben aangetoond dat in totaal 85 myeloompatiënten werden behandeld met bortezomib in een dosis van 0,7 mg/m2 om verschillende redenen met significante antimyeloomwerkzaamheid gedurende meerdere cycli. Deze dosis (0,7 mg/m2) zal in dit onderzoek worden gebruikt om te testen of de antimyeloomactiviteit van bortezomib nog steeds verband houdt met botanabole effecten. Gegevens voor de APEX-, summit- en CREST-onderzoeken zijn beschikbaar bij Millennium Pharmaceuticals.

Aangezien deze studie een voortzetting is van een eerder protocol (UARK 2004-22) waarbij bij een dosis van 1,3 en 1,0 mg/m2 een antimyeloomeffect en geassocieerde botvorming werd waargenomen. Deze proef test het effect van 0,7 mg/m2 (waarvan is aangetoond dat het effectief is bij antimyeloombehandeling) op botvorming om de minimale dosis te bepalen die geassocieerd is met boteffect.