Bortetsomibin luuvaikutus potilailla, joilla on uusiutunut / refraktaarinen multippeli myelooma

Multippeli myelooma (MM) muodostaa noin 1 % kaikista pahanlaatuisista kasvaimista ja 10 % hematologisista kasvaimista, mikä on toiseksi yleisin hematologinen pahanlaatuisuus Yhdysvalloissa. Kerran 50 000 ihmistä kärsii MM:stä, ja noin 15 000 diagnosoidaan vuosittain. Mediaani-ikä on noin 65 vuotta, vaikka toisinaan MM esiintyy toisella elinvuosikymmenellä. Myelooma on neoplastisten plasmasolujen sairaus, joka syntetisoi epänormaaleja määriä immunoglobuliinia tai immunoglobuliinifragmentteja. Myelooma on ainoa hematologinen pahanlaatuinen syöpä, joka liittyy luusairauksiin. Myelooma on B-soluneoplasia, jolle on tunnusomaista plasmasolujen klooninen laajeneminen luuytimessä. Se on plasmasolujen dyskrasioiden pahanlaatuisin vaihe, joka sisältää myös MGUS:n esiastevaiheet ja indolentin tai kytevän myelooman. Myelooma liittyy usein lyyttiseen luusairauteen, joka on vastuussa taudin heikentävimmistä ilmenemismuodoista, mukaan lukien luukipu ja murtumat.

Myelooman luusairaus johtuu osteoklastien aktivaatiosta ja osteoblastitoiminnan suppressiosta myeloomassa luuytimessä. Muutos luun vaihtuvuusnopeuksissa, ilmaistuna lisääntyneenä osteoblastisena ja osteoklastisena aktiivisuutena, edeltää MGUS:n tai kytevän myelooman etenemistä avoimeksi myeloomiksi jopa kolmella vuodella.

Bisfosfonaattihoito vähentää luun resorptiota ja jossain määrin myös luun muodostumista ja lisää pitkällä aikavälillä kohtalaisesti luun tiheyttä. Muiden hyväksyttyjen antiresorptiivisten hoitojen on osoitettu vähentävän osteoporoottisten naisten murtumariskiä, ​​mutta minkään ei ole osoitettu palauttavan normaalia luumassaa tai -lujuutta. Tämän seurauksena hoidot, jotka stimuloivat suoraan luun muodostumista, voivat voittaa nämä rajoitukset, lisätä luumassaa ja parantaa myeloomapotilaiden elämänlaatua. Luusairaus on vastuussa vakavimmista multippelin myelooman komplikaatioista. Myeloomapotilaiden hoidon ja eloonjäämisen parantuessa uudet hoitomuodot komplikaatioiden parantamiseksi ovat tärkeitä ja elintärkeitä. VELCADE™ (bortezomibi) injektiolle on pienimolekyylinen proteasomi-inhibiittori, jonka Millennium Pharmaceuticals, Inc. (Millennium) on kehittänyt uudeksi lääkkeeksi ihmisten hoitoon. pahanlaatuisia kasvaimia. VELCADE on tällä hetkellä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (US FDA) hyväksymä, ja se on rekisteröity Euroopassa sellaisten multippeli myeloomapotilaiden hoitoon, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa.

63-vuotiaalla multippeli myeloomaa sairastavalla naisella havaittu kliininen vaste bortetsomibille ja samanaikaisesti alkaneen fosfataasin (ALP) nousu on saanut meidät ja muut ryhmät arvioimaan luun anabolismin ja myeloomavasteen välistä korrelaatiota bortetsomibille. Sen jälkeen kun samanlaisia ​​nousuja havaittiin potilailla, jotka reagoivat bortetsomibin, talidomidin ja deksametasonin yhdistelmään, ALP-tasot analysoitiin kahdessa suuressa bortetsomibitutkimuksessa (Roodman, 2008). Giuliani ja työtoverit (2007) havaitsivat, että bortetsomibi lisäsi merkittävästi kriittisen osteoblastien transkriptiotekijän, RUNX2:n, aktiivisuutta ihmisen osteoblastien esiasteissa ja stimuloi luun kyhmyjen muodostumista in vitro. Tärkeää on, että he havaitsivat merkittävän kasvun osteoblastien määrässä luukudoksen mm2:tä kohden ja RUNX2-positiivisten osteoblastisolujen lukumäärässä bortetsomibille reagoineiden myeloomapotilaiden luuydinbiopsioissa. Jälleen vaikutus osteoblasteihin havaittiin vain potilailla, joiden myelooma reagoi bortetsomibille, minkä vuoksi oli vaikeaa erottaa, johtuiko osteoblastiaktiivisuuden lisääntyminen bortetsomibin myeloomavastaisista vaikutuksista vai suorista vaikutuksista osteoblasteihin vai molempiin. Terpos ja kollegat (2006) ovat raportoineet, että bortetsomibi alensi myös DKK1- ja RANKL-pitoisuuksia ja normalisoi luun uudelleenmuotoilun indeksejä uusiutuneen myelooman potilaiden seerumissa. Suurin osa potilaista, joilla havaittiin lisääntynyttä luunmuodostusmarkkereita, osoitti kuitenkin myös kasvainten vastaista vastetta bortetsomibille, minkä vuoksi oli epäselvää, olivatko luun muodostumista stimuloivat vaikutukset toissijaisia ​​bortetsomibin vaikutuksista myeloomaan vai suorista vaikutuksista osteoblastien erilaistumiseen. samanlaisia ​​nousuja havaittiin potilailla, jotka reagoivat bortetsomibin, talidomidin ja deksametasonin yhdistelmään. ALP-tasot analysoitiin kahdessa suuressa bortetsomibitutkimuksessa.

Saimme ensin valmiiksi retrospektiivisen analyysin suurista 3. vaiheen tutkimuksista, joissa verrattiin ALP-tasoja vasteen (≥PR) ja ei-responsiivisten (≤PR) potilaiden välillä.

APEX Crest- ja Summit-protokollasta saadut tiedot ovat osoittaneet, että kaikkiaan 85 myeloomapotilasta hoidettiin bortetsomibiannoksella 0,7 mg/m2 eri syistä, ja myelooman vastainen teho oli merkittävä useiden hoitojaksojen ajan. Tätä annosta (0,7 mg/m2) käytetään tässä tutkimuksessa sen testaamiseen, liittyykö bortetsomibin antimyeloomavaikutus edelleen luun anaboliseen vaikutukseen. APEX-, summit- ja CREST-kokeiden tiedot ovat Millennium Pharmaceuticalsin arkistossa.

Ottaen huomioon, että tämä tutkimus on jatkoa aikaisemmalle protokollalle (UARK 2004-22), kun annoksilla 1,3 ja 1,0 mg/m2 havaittiin myelooman vastainen vaikutus ja siihen liittyvä luun muodostuminen. Tässä tutkimuksessa testataan 0,7 mg/m2:n (jonka on osoitettu olevan tehokas antimyeloomahoidossa) vaikutusta luun muodostukseen määrittääkseen luuvaikutukseen liittyvän vähimmäisannoksen.