Effet osseux du bortézomib chez les patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire

Le myélome multiple (MM) représente environ 1 % de toutes les tumeurs malignes et 10 % des tumeurs hématologiques, ce qui représente la deuxième tumeur maligne hématologique la plus fréquente aux États-Unis. À tout moment, 50 000 personnes souffrent de MM et environ 15 000 sont diagnostiquées chaque année. L'âge médian est d'environ 65 ans, bien que le MM survienne parfois au cours de la deuxième décennie de la vie. Le myélome est une maladie des plasmocytes néoplasiques qui synthétisent des quantités anormales d'immunoglobuline ou de fragments d'immunoglobuline. Le myélome est la seule hémopathie maligne associée à une maladie osseuse. Le myélome est une néoplasie à cellules B caractérisée par une expansion clonale des plasmocytes dans la moelle osseuse. C'est le stade le plus malin des dyscrasies plasmocytaires, qui comprennent également les stades précurseurs de la MGUS et du myélome indolent ou couvant. Le myélome est fréquemment associé à une maladie osseuse lytique qui est responsable des manifestations les plus invalidantes de la maladie, notamment des douleurs osseuses et des fractures.

La maladie osseuse dans le myélome résulte de l'activation des ostéoclastes et de la suppression de l'activité des ostéoblastes dans la moelle osseuse myélomateuse. Le changement des taux de renouvellement osseux, exprimé sous la forme d'une activité ostéoblastique et ostéoclastique accrue, précède la progression de la MGUS ou du myélome indolent vers un myélome manifeste d'aussi longtemps que trois ans.

Le traitement aux bisphosphonates réduit la résorption osseuse ainsi que, dans une certaine mesure, la formation osseuse et, à long terme, augmente modérément la densité osseuse. Il a été démontré que d'autres thérapies anti-résorptives approuvées réduisent le risque de fracture chez les femmes ostéoporotiques, mais aucune n'a permis de restaurer une masse ou une résistance osseuse normale. Par conséquent, les traitements qui stimulent directement la formation osseuse peuvent surmonter ces limitations, augmenter la masse osseuse et améliorer la qualité de vie des patients atteints de myélome. La maladie osseuse est responsable des complications les plus graves associées au myélome multiple. À mesure que le traitement et la survie des patients atteints de myélome s'améliorent, de nouvelles thérapies pour améliorer les complications sont importantes et indispensables. VELCADE™ (bortézomib) pour injection est un inhibiteur du protéasome à petite molécule développé par Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) en tant que nouvel agent pour traiter malignités. VELCADE est actuellement approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis (US FDA) et il est enregistré en Europe pour le traitement des patients atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins un traitement antérieur.

La réponse clinique au bortézomib observée chez une femme de 63 ans atteinte de myélome multiple et l'augmentation parallèle de la phosphatase alcaline (ALP) nous ont amenés, ainsi que d'autres groupes, à évaluer la corrélation entre l'anabolisme osseux et la réponse du myélome au bortézomib. Après que des élévations similaires aient été notées chez des patients répondant à l'association bortézomib, thalidomide et dexaméthasone, les taux d'ALP ont été analysés dans deux grands essais sur le bortézomib (Roodman, 2008). Giuliani et ses collaborateurs (2007) ont découvert que le bortézomib augmentait de manière significative l'activité du facteur critique de transcription des ostéoblastes, RUNX2, dans les précurseurs des ostéoblastes humains et stimulait la formation de nodules osseux in vitro. Fait important, ils ont constaté une augmentation significative du nombre d'ostéoblastes par mm2 de tissu osseux et du nombre de cellules ostéoblastiques positives pour RUNX2 dans les biopsies de moelle de patients atteints de myélome qui ont répondu au bortézomib. Encore une fois, l'effet sur les ostéoblastes n'a été observé que chez les patients dont le myélome a répondu au bortézomib, ce qui rend difficile de distinguer si l'augmentation de l'activité des ostéoblastes était due aux effets anti-myélome du bortézomib ou aux effets directs sur les ostéoblastes ou les deux. Terpos et ses collègues (2006) ont rapporté que le bortézomib diminuait également les concentrations de DKK1 et de RANKL et normalisait les indices de remodelage osseux dans le sérum des patients atteints d'un myélome récidivant. Cependant, la majorité des patients qui ont montré une augmentation des marqueurs de la formation osseuse ont également montré une réponse antitumorale au bortézomib, ce qui ne permet pas de savoir si les effets stimulants sur la formation osseuse étaient secondaires aux effets du bortézomib sur le myélome ou dus à des effets directs sur la différenciation des ostéoblastes. des élévations similaires ont été notées chez les patients répondant à l'association bortézomib, thalidomide, dexaméthasone, les taux d'ALP ont été analysés dans deux grands essais sur le bortézomib.

Nous avons d'abord effectué une analyse rétrospective de grands essais de phase 3 comparant les niveaux d'ALP chez les patients répondeurs (≥PR) et non-répondeurs (≤PR).

Les données obtenues à partir des protocoles APEX Crest et Summit ont montré qu'un total de 85 patients atteints de myélome ont été traités avec du bortézomib à la dose de 0,7 mg/m2 pour différentes raisons avec une efficacité antimyélome significative pour plusieurs cycles. Cette dose (0,7 mg/m2) sera utilisée dans cet essai pour tester si l'activité antimyélome du bortézomib est toujours associée à l'effet anabolisant osseux. Les données des essais APEX, Summit et CREST sont archivées par Millennium Pharmaceuticals.

Étant donné que cette étude est la continuation d'un protocole antérieur (UARK 2004-22) où à la dose de 1,3 et 1,0 mg/m2 un effet antimyélome et la formation osseuse associée ont été observés. Cet essai testera l'effet de 0,7 mg/m2 (dont l'efficacité a été démontrée dans le traitement antimyélome) sur la formation osseuse afin de déterminer la dose minimale associée à l'effet osseux.