재발성/불응성 다발골수종 환자에서 보르테조밉의 골 효과

다발성 골수종(MM)은 모든 악성 종양의 약 1%, 혈액 종양의 10%를 차지하며, 미국에서 두 번째로 자주 발생하는 혈액 악성 종양을 나타냅니다. 한 번에 50,000명의 사람들이 MM을 앓고 있으며, 매년 약 15,000명이 진단을 받습니다. 평균 연령은 약 65세이지만 때때로 MM은 인생의 두 번째 10대에 발생합니다. 골수종은 비정상적인 양의 면역글로불린 또는 면역글로불린 단편을 합성하는 신생 형질 세포의 질병입니다. 골수종은 뼈 질환과 관련된 유일한 혈액 악성 종양입니다. 골수종은 골수에서 형질 세포의 클론 확장을 특징으로 하는 B 세포 신생물입니다. 이것은 MGUS의 전조 단계 및 무통성 또는 무증상 골수종을 포함하는 형질 세포 질환의 가장 악성 단계입니다. 골수종은 종종 뼈의 통증과 골절을 포함하여 질병의 가장 쇠약한 증상의 원인이 되는 용해성 뼈 질환과 관련이 있습니다.

골수종에서 골질환은 골수종성 골수에서 파골세포의 활성화와 조골세포 활성의 억제로 인해 발생합니다. 증가된 골모세포 및 파골세포 활동으로 표현되는 골교체율의 변화는 MGUS 또는 아급성 골수종이 명백한 골수종으로 진행되기까지 3년 정도 선행합니다.

비스포스포네이트를 사용한 치료는 골 흡수를 감소시키고 골 형성도 어느 정도 감소시키며 장기적으로 골밀도를 적당히 증가시킵니다. 다른 승인된 항흡수 요법은 골다공증이 있는 여성의 골절 위험을 감소시키는 것으로 나타났지만 정상적인 골량이나 강도를 회복시키는 것으로 나타난 것은 없습니다. 결과적으로 뼈 형성을 직접 자극하는 치료법은 이러한 한계를 극복하고 골량을 증가시키며 골수종 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있습니다. 뼈 질환은 다발성 골수종과 관련된 가장 심각한 합병증의 원인입니다. 골수종 환자의 치료 및 생존율이 향상됨에 따라 합병증을 개선하기 위한 새로운 치료법이 중요하고 절대적으로 필요합니다 VELCADE™(bortezomib) for Injection은 Millennium Pharmaceuticals, Inc.(Millennium)에서 인간을 치료하기 위한 새로운 제제로 개발한 소분자 프로테아좀 억제제입니다. 악성. VELCADE는 현재 미국 식품의약국(US FDA)의 승인을 받았으며 적어도 한 가지 이전 치료를 받은 다발성 골수종 환자의 치료를 위해 유럽에 등록되어 있습니다.

다발성 골수종을 앓고 있는 63세 여성에서 관찰된 보르테조밉에 대한 임상 반응과 알칼리성 포스파타제(ALP)의 병렬 증가로 인해 우리와 다른 그룹은 골 동화작용과 보르테조밉에 대한 골수종 반응 사이의 상관관계를 평가했습니다. 보르테조밉, 탈리도마이드, 덱사메타손 조합에 반응하는 환자에서 유사한 상승이 나타난 후, ALP 수치는 2건의 대규모 보르테조밉 시험에서 분석되었습니다(Roodman, 2008). Giuliani와 동료들(2007)은 보르테조밉이 인간 골아세포 전구체에서 중요한 골아세포 전사 인자인 RUNX2의 활성을 유의하게 증가시키고 시험관 내에서 뼈 결절 형성을 자극한다는 것을 발견했습니다. 중요한 것은 보르테조밉에 반응한 골수종 환자의 골수 생검에서 뼈 조직의 mm2당 조골세포 수와 RUNX2 양성 조골세포 수가 유의미하게 증가했다는 점입니다. 다시 말하지만 골모세포에 대한 효과는 골수종이 보르테조밉에 반응한 환자에서만 나타났기 때문에 조골세포 활성의 증가가 보르테조밉의 항골수종 효과 때문인지 골모세포에 대한 직접적인 영향 때문인지 아니면 둘 다인지 구분하기 어렵습니다. Terpos와 동료들(2006)은 보르테조밉이 재발성 골수종 환자의 혈청에서 DKK1 및 RANKL 농도를 감소시키고 골 재형성 지수를 정상화했다고 보고했습니다. 그러나 골 형성 마커의 증가를 보인 대다수의 환자는 보르테조밉에 대한 항종양 반응도 보여 골 형성에 대한 자극 효과가 골수종에 대한 보르테조밉의 효과에 이차적인 것인지 또는 조골세포 분화에 대한 직접적인 영향에 의한 것인지 불분명한 후 보르테조밉, 탈리도마이드, 덱사메타손 조합에 반응하는 환자에서 유사한 상승이 나타났고, ALP 수치는 2건의 대규모 보르테조밉 임상시험에서 분석되었습니다.

우리는 먼저 반응자(≥PR) 대 비반응자(≤PR) 환자의 ALP 수준을 비교하는 대규모 3상 시험의 후향적 분석을 완료했습니다.

APEX Crest 및 Summit 프로토콜에서 얻은 데이터에 따르면 총 85명의 골수종 환자가 0.7mg/m2의 용량으로 보르테조밉을 여러 주기 동안 상당한 항골수종 효능과 함께 여러 가지 이유로 치료받았습니다. 이 용량(0.7mg/m2)은 보르테조밉의 항골수종 활성이 여전히 골 동화 효과와 관련이 있는지 테스트하기 위해 이 시험에서 사용될 것입니다. APEX, Summit 및 CREST 시험에 대한 데이터는 Millennium Pharmaceuticals에 파일로 보관되어 있습니다.

이 연구가 이전 프로토콜(UARK 2004-22)의 연속이라는 점을 감안할 때 1.3 및 1.0 mg/m2 용량에서 항골수종 효과 및 관련 골 형성이 관찰되었습니다. 이 시험은 골 형성에 대한 0.7mg/m2(항골수종 치료에 효과적인 것으로 나타났음)의 효과를 테스트하여 골 효과와 관련된 최소 용량을 결정합니다.