Knogleeffekt af Bortezomib hos patienter med recidiverende/refraktær myelomatose

Myelomatose (MM) tegner sig for ca. 1 % af alle maligniteter og 10 % af hæmatologiske tumorer, hvilket repræsenterer den næsthyppigst forekommende hæmatologiske malignitet i USA. På ethvert tidspunkt lider 50.000 mennesker af MM, og cirka 15.000 bliver diagnosticeret hvert år. Medianalderen er cirka 65 år, selvom MM lejlighedsvis forekommer i det andet årti af livet. Myelom er en sygdom i neoplastiske plasmaceller, der syntetiserer unormale mængder af immunglobulin eller immunglobulinfragmenter. Myelom er den eneste hæmatologiske malignitet forbundet med knoglesygdom. Myelom er en B-celle neoplasi karakteriseret ved klonal udvidelse af plasmaceller i knoglemarven. Det er det mest ondartede stadie af plasmacelledyskrasier, som også omfatter prækursorstadierne af MGUS og indolent eller ulmende myelom. Myelom er ofte forbundet med lytisk knoglesygdom, der er ansvarlig for de mest invaliderende manifestationer af sygdommen, herunder knoglesmerter og frakturer.

Knoglesygdom i myelom skyldes aktivering af osteoklast og undertrykkelse af osteoblastaktivitet i den myelomatøse knoglemarv. Ændring i knogleomsætningshastigheder, udtrykt som øget osteoblastisk og osteoklastisk aktivitet, går forud for progressionen af ​​MGUS eller ulmende myelom til åbenlyst myelom med så længe som tre år.

Behandling med bisfosfonater reducerer knogleresorptionen og også til en vis grad knogledannelsen, og på længere sigt øges knogletætheden moderat. Andre godkendte antiresorptive terapier har vist sig at reducere risikoen for fraktur hos osteoporotiske kvinder, men ingen har vist sig at genoprette normal knoglemasse eller styrke. Som følge heraf kan behandlinger, der direkte stimulerer knogledannelse, overvinde disse begrænsninger, øge knoglemassen og forbedre livskvaliteten for myelompatienter. Knoglesygdom er ansvarlig for de mest alvorlige komplikationer forbundet med myelomatose. Efterhånden som behandling og overlevelse af myelompatienter forbedres, er nye terapier til forbedring af komplikationer vigtige og absolut nødvendige VELCADE™ (bortezomib) til injektion er en lille molekyle proteasomhæmmer udviklet af Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) som et nyt middel til behandling af mennesker maligniteter. VELCADE er i øjeblikket godkendt af United States Food and Drug Administration (US FDA), og det er registreret i Europa til behandling af myelomatosepatienter, som har modtaget mindst én tidligere behandling.

Den kliniske respons på bortezomib observeret hos en 63-årig kvinde med myelomatose og den parallelle stigning i alkalisk fosfatase (ALP) har fået os og andre grupper til at evaluere sammenhængen mellem knogleanabolisme og myelomrespons på bortezomib. Efter lignende stigninger blev noteret hos patienter, der responderede på bortezomib, thalidomid, dexamethason kombination, blev ALP-niveauer analyseret i to store bortezomib-forsøg (Roodman, 2008). Giuliani og kolleger (2007) fandt, at bortezomib signifikant øgede aktiviteten af ​​den kritiske osteoblast-transskriptionsfaktor, RUNX2, i humane osteoblast-prækursorer og stimulerede knogleknudedannelse in vitro. Det er vigtigt, at de fandt en signifikant stigning i antallet af osteoblaster pr. mm2 knoglevæv og antallet af RUNX2-positive osteoblastiske celler i marvbiopsier fra myelompatienter, der reagerede på bortezomib. Igen blev virkningen på osteoblaster kun set hos patienter, hvis myelom reagerede på bortezomib, hvilket gjorde det vanskeligt at skelne, om stigningen i osteoblastaktivitet skyldtes anti-myelomeffekterne af bortezomib eller direkte effekter på osteoblaster eller begge dele. Terpos og kolleger (2006) har rapporteret, at bortezomib også reducerede DKK1- og RANKL-koncentrationer og normaliserede knogleomdannelsesindekser i serum fra patienter med recidiverende myelom. Imidlertid viste størstedelen af ​​patienter, der viste en stigning i knogledannelsesmarkører, også et antitumorrespons på bortezomib, hvilket gjorde det uklart, om de stimulerende virkninger på knogledannelsen var sekundære til virkningerne af bortezomib på myelom eller på grund af direkte effekter på osteoblastdifferentiering. lignende stigninger blev observeret hos patienter, der responderede på bortezomib, thalidomid, dexamethason kombination, ALP-niveauer blev analyseret i to store bortezomib-forsøg.

Vi afsluttede først en retrospektiv analyse af store fase 3-forsøg, der sammenlignede ALP-niveauer hos respondere (≥PR) vs non-responders (≤PR) patienter.

Data opnået fra APEX Crest og Summit-protokollerne har vist, at i alt 85 myelompatienter blev behandlet med bortezomib i en dosis på 0,7 mg/m2 af forskellige årsager med signifikant antimyelomeffektivitet i flere cyklusser. Denne dosis (0,7 mg/m2) vil blive brugt i dette forsøg til at teste, om antimyelomaktiviteten af ​​bortezomib stadig er forbundet med knogleanabolsk effekt. Data for APEX-, topmødet og CREST-forsøgene er registreret hos Millennium Pharmaceuticals.

I betragtning af, at denne undersøgelse er en fortsættelse af en tidligere protokol (UARK 2004-22), hvor der ved en dosis på 1,3 og 1,0 mg/m2 blev observeret en antimyelomeffekt og tilhørende knogledannelse. Dette forsøg vil teste virkningen af ​​0,7 mg/m2 (som har vist sig at være effektivt ved antimyelombehandling) på knogledannelse for at bestemme den minimale dosis, der er forbundet med knogleeffekt.