Эффект бортезомиба на кости у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой

Множественная миелома (ММ) составляет примерно 1% всех злокачественных новообразований и 10% гематологических опухолей, представляя собой второе наиболее часто встречающееся гематологическое злокачественное новообразование в Соединенных Штатах. В любой момент времени от ММ страдают 50 000 человек, и ежегодно диагностируется примерно 15 000 человек. Медиана возраста составляет примерно 65 лет, хотя иногда ММ возникает на втором десятилетии жизни. Миелома представляет собой заболевание неопластических плазматических клеток, которые синтезируют аномальное количество иммуноглобулина или фрагментов иммуноглобулина. Миелома является единственным гематологическим злокачественным новообразованием, связанным с поражением костей. Миелома представляет собой В-клеточную неоплазию, характеризующуюся клональной экспансией плазматических клеток в костном мозге. Это наиболее злокачественная стадия дискразии плазматических клеток, которая также включает стадии предшественников MGUS и вялотекущую или вялотекущую миелому. Миелома часто связана с литической болезнью костей, которая отвечает за наиболее изнурительные проявления болезни, включая боль в костях и переломы.

Заболевание костей при миеломе возникает в результате активации остеокластов и подавления активности остеобластов в миеломатозном костном мозге. Изменение скорости метаболизма костной ткани, выражающееся в увеличении активности остеобластов и остеокластов, предшествует прогрессированию MGUS или вялотекущей миеломы в явную миелому на срок до трех лет.

Лечение бисфосфонатами снижает резорбцию кости, а также в некоторой степени костеобразование и в долгосрочной перспективе умеренно увеличивает плотность кости. Было показано, что другие одобренные антирезорбтивные методы лечения снижают риск переломов у женщин с остеопорозом, но ни один из них не восстанавливает нормальную массу или прочность костей. В результате лечение, которое непосредственно стимулирует формирование кости, может преодолеть эти ограничения, увеличить костную массу и улучшить качество жизни пациентов с миеломой. Заболевания костей являются причиной наиболее тяжелых осложнений, связанных с множественной миеломой. Поскольку лечение и выживаемость пациентов с миеломой улучшаются, новые методы лечения осложнений становятся важными и жизненно необходимыми. злокачественные новообразования. Велкейд в настоящее время одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) и зарегистрирован в Европе для лечения пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали хотя бы одну терапию.

Клинический ответ на бортезомиб, наблюдаемый у 63-летней женщины с множественной миеломой, и параллельное повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) побудили нас и другие группы оценить корреляцию между костным анаболизмом и реакцией миеломы на бортезомиб. После того, как аналогичные повышения были отмечены у пациентов, ответивших на комбинацию бортезомиба, талидомида и дексаметазона, уровни ЩФ были проанализированы в двух крупных исследованиях бортезомиба (Roodman, 2008). Giuliani и коллеги (2007) обнаружили, что бортезомиб значительно повышает активность критического фактора транскрипции остеобластов, RUNX2, в предшественниках остеобластов человека и стимулирует образование костных узелков in vitro. Важно отметить, что они обнаружили значительное увеличение количества остеобластов на мм2 костной ткани и количества RUNX2-позитивных остеобластных клеток в биоптатах костного мозга у пациентов с миеломой, которые ответили на бортезомиб. Опять же, влияние на остеобласты наблюдалось только у пациентов, у которых миелома ответила на бортезомиб, что затрудняло определение того, было ли увеличение активности остеобластов вызвано антимиеломным действием бортезомиба или прямым воздействием на остеобласты, или и тем, и другим. Terpos и коллеги (2006) сообщили, что бортезомиб также снижал концентрации DKK1 и RANKL и нормализовал индексы ремоделирования кости в сыворотке пациентов с рецидивом миеломы. Однако у большинства пациентов, у которых наблюдалось увеличение маркеров костеобразования, также наблюдался противоопухолевый ответ на бортезомиб, из-за чего неясно, были ли стимулирующие эффекты на формирование кости вторичными по отношению к эффектам бортезомиба при миеломе или они были обусловлены прямым воздействием на дифференцировку остеобластов. аналогичные повышения были отмечены у пациентов, ответивших на комбинацию бортезомиба, талидомида и дексаметазона. Уровни ЩФ анализировались в двух крупных исследованиях бортезомиба.

Сначала мы завершили ретроспективный анализ крупных исследований фазы 3, в которых сравнивали уровни ЩФ у пациентов с ответом (≥PR) и пациентов, не ответивших на лечение (≤PR).

Данные, полученные из протоколов APEX Crest и Summit, показали, что в общей сложности 85 пациентов с миеломой лечились бортезомибом в дозе 0,7 мг/м2 по разным причинам со значительной антимиеломной эффективностью в течение нескольких циклов. Эта доза (0,7 мг/м2) будет использоваться в этом исследовании для проверки того, связана ли антимиеломная активность бортезомиба с анаболическим действием на кости. Данные испытаний APEX, Summit и CREST хранятся в файле Millennium Pharmaceuticals.

Учитывая, что данное исследование является продолжением предыдущего протокола (UARK 2004-22), когда в дозе 1,3 и 1,0 мг/м2 наблюдался антимиеломный эффект и связанное с ним костеобразование. В этом испытании будет проверено влияние дозы 0,7 мг/м2 (которая показала свою эффективность при лечении миеломы) на костеобразование, чтобы определить минимальную дозу, связанную с влиянием на костную ткань.