Wpływ bortezomibu na kości u pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Szpiczak mnogi (MM) stanowi około 1% wszystkich nowotworów złośliwych i 10% guzów hematologicznych, co stanowi drugi najczęściej występujący nowotwór hematologiczny w Stanach Zjednoczonych. W dowolnym momencie 50 000 osób cierpi na MM, a każdego roku diagnozuje się około 15 000. Mediana wieku wynosi około 65 lat, chociaż sporadycznie MM występuje w drugiej dekadzie życia. Szpiczak to choroba nowotworowych komórek plazmatycznych, które syntetyzują nieprawidłowe ilości immunoglobulin lub ich fragmentów. Szpiczak jest jedynym nowotworem hematologicznym związanym z chorobą kości. Szpiczak to nowotwór z komórek B charakteryzujący się klonalną ekspansją komórek plazmatycznych w szpiku kostnym. Jest to najbardziej złośliwy etap dyskrazji komórek plazmatycznych, do którego należą również stadia prekursorowe MGUS i powolnego lub tlącego się szpiczaka. Szpiczak jest często związany z chorobą lityczną kości, która jest odpowiedzialna za najbardziej wyniszczające objawy choroby, w tym ból kości i złamania.

Choroba kości w szpiczaku wynika z aktywacji osteoklastów i supresji aktywności osteoblastów w szpiczakowym szpiku kostnym. Zmiana tempa obrotu kostnego, wyrażająca się zwiększoną aktywnością osteoblastów i osteoklastów, wyprzedza progresję MGUS lub szpiczaka tlącego do szpiczaka jawnego nawet o 3 lata.

Leczenie bisfosfonianami zmniejsza resorpcję kości, a także do pewnego stopnia tworzenie kości, aw dłuższej perspektywie umiarkowanie zwiększa gęstość kości. Wykazano, że inne zatwierdzone terapie antyresorpcyjne zmniejszają ryzyko złamań u kobiet z osteoporozą, ale żadna z nich nie przywraca prawidłowej masy lub siły kości. W rezultacie terapie, które bezpośrednio stymulują tworzenie kości, mogą przezwyciężyć te ograniczenia, zwiększyć masę kostną i poprawić jakość życia pacjentów ze szpiczakiem. Choroby kości są odpowiedzialne za najcięższe powikłania związane ze szpiczakiem mnogim. Wraz z poprawą leczenia i przeżywalności pacjentów ze szpiczakiem, nowe terapie poprawiające powikłania są ważne i niezwykle potrzebne. nowotwory. VELCADE jest obecnie zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i jest zarejestrowany w Europie do leczenia pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną terapię.

Odpowiedź kliniczna na bortezomib obserwowana u 63-letniej kobiety ze szpiczakiem mnogim i równoległy wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP) skłoniły nas i inne grupy do oceny korelacji między anabolizmem kości a odpowiedzią szpiczaka na bortezomib. Po zaobserwowaniu podobnych podwyższeń u pacjentów reagujących na kombinację bortezomibu, talidomidu i deksametazonu, poziomy ALP analizowano w dwóch dużych badaniach bortezomibu (Roodman, 2008). Giuliani i współpracownicy (2007) stwierdzili, że bortezomib znacznie zwiększał aktywność krytycznego czynnika transkrypcyjnego osteoblastów, RUNX2, w ludzkich prekursorach osteoblastów i stymulował powstawanie guzków kostnych in vitro. Co ważne, stwierdzili znaczny wzrost liczby osteoblastów na mm2 tkanki kostnej oraz liczby komórek osteoblastycznych RUNX2-dodatnich w biopsjach szpiku od pacjentów ze szpiczakiem, którzy zareagowali na bortezomib. Ponownie, wpływ na osteoblasty obserwowano tylko u pacjentów, u których szpiczak odpowiedział na bortezomib, co utrudnia rozróżnienie, czy wzrost aktywności osteoblastów wynikał z przeciwszpiczakowego działania bortezomibu, czy bezpośredniego wpływu na osteoblasty, czy obu. Terpos i współpracownicy (2006) donieśli, że bortezomib obniżał również stężenia DKK1 i RANKL oraz normalizował wskaźniki przebudowy kości w surowicy pacjentów z nawrotem szpiczaka. Jednak większość pacjentów, u których wystąpił wzrost markerów kościotwórczych, wykazywała również odpowiedź przeciwnowotworową na bortezomib, co sprawia, że ​​nie jest jasne, czy stymulujący wpływ na tworzenie kości był wtórny do wpływu bortezomibu na szpiczaka, czy wynikał z bezpośredniego wpływu na różnicowanie się osteoblastów. podobne podwyższenia odnotowano u pacjentów reagujących na połączenie bortezomibu, talidomidu i deksametazonu. Poziomy ALP analizowano w dwóch dużych badaniach klinicznych z bortezomibem.

Najpierw zakończyliśmy retrospektywną analizę dużych badań fazy 3 porównujących poziomy ALP u pacjentów z odpowiedzią (≥PR) w porównaniu z pacjentami niereagującymi na leczenie (≤PR).

Dane uzyskane z protokołów APEX Crest i Summit wykazały, że łącznie 85 pacjentów ze szpiczakiem było leczonych bortezomibem w dawce 0,7 mg/m2 z różnych powodów ze znaczną skutecznością przeciwszpiczakową w wielu cyklach. Ta dawka (0,7 mg/m2) zostanie zastosowana w tym badaniu w celu sprawdzenia, czy przeciwszpiczakowa aktywność bortezomibu jest nadal związana z efektem anabolicznym kości. Dane dotyczące badań APEX, peak i CREST znajdują się w aktach Millennium Pharmaceuticals.

Zważywszy, że niniejsze badanie jest kontynuacją poprzedniego protokołu (UARK 2004-22), w którym przy dawce 1,3 i 1,0 mg/m2 obserwowano działanie przeciwszpiczakowe i związane z tym tworzenie kości. Ta próba przetestuje wpływ dawki 0,7 mg/m2 (która okazała się skuteczna w leczeniu szpiczaka) na tworzenie kości, aby określić minimalną dawkę związaną z wpływem na kości.