Beneffekt av Bortezomib hos patienter med återfall/refraktärt multipelt myelom

Multipelt myelom (MM) står för cirka 1 % av alla maligniteter och 10 % av hematologiska tumörer, vilket representerar den näst vanligaste hematologiska maligniteten i USA. Vid varje enskilt tillfälle lider 50 000 personer av MM och cirka 15 000 diagnostiseras varje år. Medianåldern är cirka 65 år, även om MM ibland inträffar under det andra decenniet av livet. Myelom är en sjukdom hos neoplastiska plasmaceller som syntetiserar onormala mängder immunglobulin eller immunglobulinfragment. Myelom är den enda hematologiska malignitet som är förknippad med bensjukdom. Myelom är en B-cellsneoplasi som kännetecknas av klonal expansion av plasmaceller i benmärgen. Det är det mest maligna stadiet av plasmacellsdyskrasier, som även inkluderar prekursorstadierna av MGUS och indolent eller pyrande myelom. Myelom är ofta associerat med lytisk bensjukdom som är ansvarig för de mest försvagande manifestationerna av sjukdomen, inklusive bensmärta och frakturer.

Bensjukdom i myelom är ett resultat av aktivering av osteoklaster och undertryckande av osteoblastaktivitet i den myelomatösa benmärgen. Förändring i benomsättningshastighet, uttryckt som ökad osteoblastisk och osteoklastisk aktivitet, föregår progressionen av MGUS eller pyrande myelom till uppenbart myelom med så länge som tre år.

Behandling med bisfosfonater minskar benresorptionen och även i viss mån benbildningen och ökar på lång sikt måttligt bentätheten. Andra godkända antiresorptiva terapier har visat sig minska risken för frakturer hos osteoporotiska kvinnor, men ingen har visat sig återställa normal benmassa eller styrka. Som ett resultat kan behandlingar som direkt stimulerar benbildning övervinna dessa begränsningar, öka benmassan och förbättra livskvaliteten för myelompatienter. Skelettsjukdom är ansvarig för de allvarligaste komplikationerna i samband med multipelt myelom. När behandling och överlevnad av myelompatienter förbättras, är nya terapier för att förbättra komplikationer viktiga och absolut nödvändiga. VELCADE™ (bortezomib) för injektion är en liten molekylär proteasomhämmare utvecklad av Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) som ett nytt medel för att behandla människor maligniteter. VELCADE är för närvarande godkänt av United States Food and Drug Administration (US FDA) och är registrerat i Europa för behandling av multipelt myelompatienter som har fått minst en tidigare behandling.

Det kliniska svaret på bortezomib som observerats hos en 63-årig kvinna med multipelt myelom och den parallella ökningen av alkaliskt fosfatas (ALP) har fått oss och andra grupper att utvärdera sambandet mellan benanabolism och myelomsvar på bortezomib. Efter att liknande förhöjningar noterades hos patienter som svarade på kombinationen bortezomib, talidomid, dexametason, analyserades ALP-nivåer i två stora bortezomibstudier (Roodman, 2008). Giuliani och medarbetare (2007) fann att bortezomib signifikant ökade aktiviteten hos den kritiska osteoblasttranskriptionsfaktorn, RUNX2, i humana osteoblastprekursorer och stimulerade benknölbildning in vitro. Viktigt är att de fann en signifikant ökning av antalet osteoblaster per mm2 benvävnad och antalet RUNX2-positiva osteoblastiska celler i märgbiopsier från myelompatienter som svarade på bortezomib. Återigen sågs effekten på osteoblaster endast hos patienter vars myelom svarade på bortezomib, vilket gjorde det svårt att särskilja om ökningen av osteoblastaktivitet berodde på antimyelomeffekterna av bortezomib eller direkta effekter på osteoblaster eller båda. Terpos och kollegor (2006) har rapporterat att bortezomib också minskade DKK1- och RANKL-koncentrationerna och normaliserade benombildningsindex i serumet hos patienter med återfall i myelom. Men majoriteten av patienter som visade en ökning av benbildningsmarkörer visade också ett antitumörsvar på bortezomib, vilket gjorde det oklart om de stimulerande effekterna på benbildningen var sekundära till effekterna av bortezomib på myelom eller på grund av direkta effekter på osteoblastdifferentiering. liknande förhöjningar noterades hos patienter som svarade på bortezomib, talidomid, dexametason kombination, ALP-nivåer analyserades i två stora bortezomibstudier.

Vi slutförde först en retrospektiv analys av stora fas 3-studier som jämförde ALP-nivåer hos patienter som svarade (≥PR) mot patienter som inte svarade (≤PR).

Data erhållna från APEX Crest och Summit-protokollen har visat att totalt 85 myelompatienter behandlades med bortezomib i dosen 0,7 mg/m2 av olika anledningar med signifikant antimyelomeffekt för flera cykler. Denna dos (0,7 mg/m2) kommer att användas i denna studie för att testa om antimyelomaktiviteten hos bortezomib fortfarande är associerad med benanabol effekt. Data för APEX-, toppmötet och CREST-prövningarna finns på Millennium Pharmaceuticals.

Med tanke på att denna studie är en fortsättning på ett tidigare protokoll (UARK 2004-22) då en antimyelomeffekt och tillhörande benbildning observerades vid dosen 1,3 och 1,0 mg/m2. Denna studie kommer att testa effekten av 0,7 mg/m2 (vilket har visat sig vara effektivt vid antimyelombehandling) på benbildning för att fastställa den minimala dosen som är associerad med beneffekten.