A bortezomib csonthatása kiújult/refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

A myeloma multiplex (MM) az összes rosszindulatú daganat körülbelül 1%-áért és a hematológiai daganatok 10%-áért felelős, ami a második leggyakrabban előforduló hematológiai rosszindulatú daganat az Egyesült Államokban. Egyszerre 50 000 ember szenved MM-ben, és évente körülbelül 15 000-et diagnosztizálnak. A medián életkor hozzávetőlegesen 65 év, bár esetenként az MM az élet második évtizedében fordul elő. A mielóma a neoplasztikus plazmasejtek betegsége, amelyek rendellenes mennyiségű immunglobulint vagy immunglobulin-fragmenseket szintetizálnak. A mielóma az egyetlen hematológiai rosszindulatú daganat, amely csontbetegséghez kapcsolódik. A mielóma egy B-sejtes neoplázia, amelyet a plazmasejtek klonális kiterjedése jellemez a csontvelőben. Ez a plazmasejtes diszkraziák legrosszindulatúbb stádiuma, amely magában foglalja az MGUS prekurzor stádiumait és az indolens vagy parázsló mielómát is. A mielóma gyakran társul lítikus csontbetegséggel, amely a betegség leggyengítőbb megnyilvánulásaiért felelős, beleértve a csontfájdalmat és a töréseket.

A mielóma csontbetegsége az oszteoklasztok aktiválódásából és a mielómás csontvelő osteoblaszt aktivitásának elnyomásából ered. A csontcsere-arányok megnövekedett oszteoblasztos és oszteoklasztikus aktivitásában kifejezett változása három évvel megelőzi a pf MGUS vagy a parázsló mielóma nyilvánvaló mielómává történő progresszióját.

A biszfoszfonátokkal végzett kezelés csökkenti a csontreszorpciót és bizonyos mértékig a csontképződést is, és hosszú távon mérsékelten növeli a csontsűrűséget. Más jóváhagyott antireszorptív terápiákról kimutatták, hogy csökkentik a törések kockázatát csontritkulásban szenvedő nőknél, de egyik sem állítja helyre a normál csonttömeget vagy -erőt. Ennek eredményeként a csontképződést közvetlenül serkentő kezelések leküzdhetik ezeket a korlátokat, növelhetik a csonttömeget, és javíthatják a mielómás betegek életminőségét. A csontbetegség a myeloma multiplexhez kapcsolódó legsúlyosabb szövődményekért felelős. Ahogy javul a mielómás betegek kezelése és túlélése, a szövődmények javítását célzó új terápiák fontosak és életbevágóan szükségesek. A VELCADE™ (bortezomib) injekcióhoz egy kis molekulájú proteaszóma-gátló, amelyet a Millennium Pharmaceuticals, Inc. (Millennium) fejlesztett ki új szerként emberi kezelésre. rosszindulatú daganatok. A VELCADE-et jelenleg az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (US FDA) hagyta jóvá, és Európában bejegyezték azon myeloma multiplex betegek kezelésére, akik korábban legalább egy kezelésben részesültek.

A 63 éves myeloma multiplexben szenvedő nőnél megfigyelt bortezomibra adott klinikai válasz és az alkalikus foszfatáz (ALP) párhuzamos növekedése arra késztetett minket és más csoportokat, hogy értékeljük a csontanabolizmus és a bortezomibra adott mielóma válasz közötti összefüggést. Miután hasonló emelkedést észleltek a bortezomib, talidomid, dexametazon kombinációra reagáló betegeknél, az ALP-szinteket két nagy bortezomib-vizsgálatban elemezték (Roodman, 2008). Giuliani és munkatársai (2007) azt találták, hogy a bortezomib szignifikánsan növelte a kritikus oszteoblaszt transzkripciós faktor, a RUNX2 aktivitását humán oszteoblaszt prekurzorokban, és serkentette a csontcsomók képződését in vitro. Fontos, hogy a bortezomibra reagáló mielómás betegek csontvelői biopsziáiban szignifikáns növekedést találtak a csontszövet mm2-enkénti oszteoblasztjaiban és a RUNX2 pozitív oszteoblaszt sejtek számában. Az oszteoblasztokra gyakorolt ​​hatást ismét csak azoknál a betegeknél észlelték, akiknek mielómája reagált a bortezomibra, így nehéz megkülönböztetni, hogy az oszteoblasztok aktivitásának növekedése a bortezomib mielómaellenes hatásának vagy az oszteoblasztokra gyakorolt ​​közvetlen hatásának köszönhető-e. Terpos és munkatársai (2006) arról számoltak be, hogy a bortezomib csökkentette a DKK1- és RANKL-koncentrációkat, valamint normalizálta a csontremodelling indexeit a relapszusban szenvedő myeloma betegek szérumában. A csontképződési markerek növekedését mutató betegek többsége azonban a bortezomibra is tumorellenes választ mutatott, így nem világos, hogy a csontképződésre kifejtett stimuláló hatások másodlagosak-e a bortezomib mielómára gyakorolt ​​hatásai miatt, vagy az oszteoblasztok differenciálódására gyakorolt ​​közvetlen hatások miatt. hasonló emelkedést figyeltek meg a bortezomib, talidomid, dexametazon kombinációra reagáló betegeknél, az ALP-szinteket két nagy bortezomib-vizsgálatban elemezték.

Először elvégeztük a nagy, 3. fázisú vizsgálatok retrospektív elemzését, amelyekben a reagáló (≥PR) és a nem reagáló (≤PR) betegek ALP-szintjét hasonlították össze.

Az APEX Crest és Summit protokollokból nyert adatok azt mutatták, hogy összesen 85 mielómás beteget kezeltek bortezomibbal 0,7 mg/m2 dózisban különböző okokból, jelentős antimyeloma hatékonysággal több cikluson keresztül. Ezt a dózist (0,7 mg/m2) használjuk ebben a vizsgálatban annak tesztelésére, hogy a bortezomib antimyeloma aktivitása továbbra is összefüggésben áll-e a csontanabolikus hatással. Az APEX-, a summit- és a CREST-próbák adatai a Millennium Pharmaceuticals-nál találhatók.

Tekintettel arra, hogy ez a vizsgálat egy korábbi protokoll (UARK 2004-22) folytatása, amikor 1,3 és 1,0 mg/m2 dózisok mellett antimyeloma hatást és ezzel összefüggő csontképződést figyeltek meg. Ez a vizsgálat a 0,7 mg/m2 (amely hatékonynak bizonyult az antimyeloma kezelésben) hatását vizsgálja a csontképződésre, hogy meghatározza a csonthatáshoz kapcsolódó minimális dózist.