Kostní efekt bortezomibu u pacientů s relapsem/refrakterním mnohočetným myelomem

Mnohočetný myelom (MM) tvoří přibližně 1 % všech malignit a 10 % hematologických nádorů, což představuje druhou nejčastěji se vyskytující hematologickou malignitu ve Spojených státech. V každém okamžiku trpí MM 50 000 lidí a přibližně 15 000 je každý rok diagnostikováno. Střední věk je přibližně 65 let, i když občas se MM vyskytuje ve druhé dekádě života. Myelom je onemocnění neoplastických plazmatických buněk, které syntetizují abnormální množství imunoglobulinu nebo imunoglobulinových fragmentů. Myelom je jediná hematologická malignita spojená s onemocněním kostí. Myelom je neoplazie B-buněk charakterizovaná klonální expanzí plazmatických buněk v kostní dřeni. Jde o nejmalignější stadium plazmatických dyskrazií, které zahrnují i ​​prekurzorová stadia MGUS a indolentní nebo doutnající myelom. Myelom je často spojen s lytickým onemocněním kostí, které je odpovědné za nejvíce oslabující projevy onemocnění, včetně bolesti kostí a zlomenin.

Kostní onemocnění u myelomu je důsledkem aktivace osteoklastů a potlačení aktivity osteoblastů v myelomatózní kostní dřeni. Změna rychlosti kostního obratu, vyjádřená jako zvýšená osteoblastická a osteoklastická aktivita, předchází progresi MGUS nebo doutnajícího myelomu do zjevného myelomu až o tři roky.

Léčba bisfosfonáty snižuje kostní resorpci a do určité míry také tvorbu kosti a dlouhodobě mírně zvyšuje hustotu kostí. U jiných schválených antiresorpčních terapií bylo prokázáno, že snižují riziko zlomenin u osteoporotických žen, ale u žádné nebylo prokázáno, že by obnovila normální kostní hmotu nebo sílu. V důsledku toho může léčba, která přímo stimuluje tvorbu kosti, překonat tato omezení, zvýšit kostní hmotu a zlepšit kvalitu života pacientů s myelomem. Onemocnění kostí je zodpovědné za nejzávažnější komplikace spojené s mnohočetným myelomem. Jak se léčba a přežití pacientů s myelomem zlepšuje, jsou důležité a životně potřebné nové terapie ke zlepšení komplikací. VELCADE™ (bortezomib) pro injekci je inhibitor proteazomu s malou molekulou vyvinutý společností Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) jako nový prostředek k léčbě lidí. malignity. VELCADE je v současné době schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států amerických (US FDA) a je registrován v Evropě pro léčbu pacientů s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí léčbu.

Klinická odpověď na bortezomib pozorovaná u 63leté ženy s mnohočetným myelomem a paralelní zvýšení alkalické fosfatázy (ALP) vedly nás a další skupiny k vyhodnocení korelace mezi kostním anabolismem a odpovědí myelomu na bortezomib. Poté, co bylo zaznamenáno podobné zvýšení u pacientů reagujících na kombinaci bortezomib, thalidomid, dexamethason, byly hladiny ALP analyzovány ve dvou velkých studiích s bortezomibem (Roodman, 2008). Giuliani a spolupracovníci (2007) zjistili, že bortezomib významně zvýšil aktivitu kritického transkripčního faktoru osteoblastů, RUNX2, v prekurzorech lidských osteoblastů a stimuloval tvorbu kostních nodulů in vitro. Důležité je, že zjistili významný nárůst počtu osteoblastů na mm2 kostní tkáně a počtu RUNX2 pozitivních osteoblastických buněk v biopsiích dřeně pacientů s myelomem, kteří reagovali na bortezomib. Opět platí, že účinek na osteoblasty byl pozorován pouze u pacientů, jejichž myelom reagoval na bortezomib, takže je obtížné rozlišit, zda zvýšení aktivity osteoblastů bylo způsobeno antimyelomovými účinky bortezomibu nebo přímými účinky na osteoblasty nebo obojím. Terpos a kolegové (2006) uvedli, že bortezomib také snížil koncentrace DKK1 a RANKL a normalizoval indexy kostní remodelace v séru pacientů s relabujícím myelomem. Většina pacientů, kteří vykazovali zvýšení markerů tvorby kosti, však také vykazovala protinádorovou odpověď na bortezomib, takže není jasné, zda stimulační účinky na tvorbu kostí byly sekundární k účinkům bortezomibu na myelom nebo v důsledku přímých účinků na diferenciaci osteoblastů. podobná zvýšení byla zaznamenána u pacientů odpovídajících na kombinaci bortezomib, thalidomid, dexamethason, hladiny ALP byly analyzovány ve dvou velkých studiích s bortezomibem.

Nejprve jsme dokončili retrospektivní analýzu velkých studií fáze 3 porovnávající hladiny ALP u pacientů s odpovědí (≥PR) vs.

Údaje získané z protokolů APEX Crest a Summit ukázaly, že celkem 85 pacientů s myelomem bylo z různých důvodů léčeno bortezomibem v dávce 0,7 mg/m2 s významnou antimyelomovou účinností po mnoho cyklů. Tato dávka (0,7 mg/m2) bude použita v této studii k testování, zda je antimyelomová aktivita bortezomibu stále spojena s anabolickým účinkem na kosti. Údaje pro zkoušky APEX, summit a CREST jsou v evidenci Millennium Pharmaceuticals.

Vzhledem k tomu, že tato studie je pokračováním předchozího protokolu (UARK 2004-22), kdy při dávce 1,3 a 1,0 mg/m2 byl pozorován antimyelomový účinek a související tvorba kosti. Tato studie bude testovat účinek 0,7 mg/m2 (u kterého bylo prokázáno, že je účinné při léčbě antimyelomu) na tvorbu kosti, aby se určila minimální dávka spojená s kostním efektem.