Efeito ósseo do bortezomibe em pacientes com mieloma múltiplo recidivado/refratário

O mieloma múltiplo (MM) é responsável por aproximadamente 1% de todas as neoplasias malignas e 10% dos tumores hematológicos, representando a segunda neoplasia hematológica mais frequente nos Estados Unidos. A qualquer momento, 50.000 pessoas sofrem de MM e aproximadamente 15.000 são diagnosticados a cada ano. A idade média é de aproximadamente 65 anos, embora ocasionalmente o MM ocorra na segunda década de vida. O mieloma é uma doença das células plasmáticas neoplásicas que sintetizam quantidades anormais de imunoglobulina ou fragmentos de imunoglobulina. O mieloma é a única neoplasia hematológica associada à doença óssea. O mieloma é uma neoplasia de células B caracterizada pela expansão clonal de plasmócitos na medula óssea. É o estágio mais maligno das discrasias de células plasmáticas, que também incluem os estágios precursores de MGUS e mieloma indolente ou latente. O mieloma é frequentemente associado à doença óssea lítica, que é responsável pelas manifestações mais debilitantes da doença, incluindo dor óssea e fraturas.

A doença óssea no mieloma resulta da ativação do osteoclasto e supressão da atividade do osteoblasto na medula óssea mielomatosa. A mudança nas taxas de remodelação óssea, expressa como aumento da atividade osteoblástica e osteoclástica, precede a progressão da MGUS ou mieloma latente para mieloma evidente em até três anos.

O tratamento com bisfosfonatos reduz a reabsorção óssea e também, até certo ponto, a formação óssea e, a longo prazo, aumenta moderadamente a densidade óssea. Outras terapias antirreabsortivas aprovadas mostraram reduzir o risco de fratura em mulheres com osteoporose, mas nenhuma demonstrou restaurar a massa ou força óssea normal. Como resultado, os tratamentos que estimulam diretamente a formação óssea podem superar essas limitações, aumentar a massa óssea e melhorar a qualidade de vida dos pacientes com mieloma. A doença óssea é responsável pelas complicações mais graves associadas ao mieloma múltiplo. À medida que o tratamento e a sobrevida dos pacientes com mieloma melhoram, novas terapias para melhorar as complicações são importantes e de vital necessidade. VELCADE™ (bortezomibe) para injeção é um inibidor de proteassoma de pequena molécula desenvolvido pela Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) como um novo agente para tratar malignidades. VELCADE é atualmente aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos e está registrado na Europa para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapia anterior.

A resposta clínica ao bortezomibe observada em uma mulher de 63 anos com mieloma múltiplo e o aumento paralelo da fosfatase alcalina (ALP) nos levou e a outros grupos a avaliar a correlação entre o anabolismo ósseo e a resposta do mieloma ao bortezomibe. Depois que elevações semelhantes foram observadas em pacientes que responderam à combinação de bortezomibe, talidomida e dexametasona, os níveis de ALP foram analisados ​​em dois grandes estudos com bortezomibe (Roodman, 2008). Giuliani e colaboradores (2007) descobriram que o bortezomibe aumentou significativamente a atividade do fator crítico de transcrição de osteoblastos, RUNX2, em precursores de osteoblastos humanos e estimulou a formação de nódulos ósseos in vitro. É importante ressaltar que eles encontraram um aumento significativo no número de osteoblastos por mm2 de tecido ósseo e no número de células osteoblásticas RUNX2 positivas em biópsias de medula de pacientes com mieloma que responderam ao bortezomibe. Novamente, o efeito nos osteoblastos foi observado apenas em pacientes cujo mieloma respondeu ao bortezomibe, tornando difícil distinguir se o aumento na atividade dos osteoblastos foi devido aos efeitos antimieloma do bortezomibe ou efeitos diretos nos osteoblastos ou ambos. Terpos e colegas (2006) relataram que o bortezomibe também diminuiu as concentrações de DKK1 e RANKL e normalizou os índices de remodelação óssea no soro de pacientes com mieloma recidivado. No entanto, a maioria dos pacientes que apresentou aumento nos marcadores de formação óssea também apresentou resposta antitumoral ao bortezomibe, deixando claro se os efeitos estimulatórios na formação óssea foram secundários aos efeitos do bortezomibe no mieloma ou devido a efeitos diretos na diferenciação osteoblástica. elevações semelhantes foram observadas em pacientes que responderam à combinação de bortezomibe, talidomida e dexametasona. Os níveis de ALP foram analisados ​​em dois grandes estudos com bortezomibe.

Primeiro, concluímos uma análise retrospectiva de grandes estudos de Fase 3 comparando os níveis de ALP em pacientes respondedores (≥PR) versus não respondedores (≤PR).

Os dados obtidos dos protocolos APEX Crest e Summit mostraram que um total de 85 pacientes com mieloma foram tratados com bortezomibe na dose de 0,7 mg/m2 por diferentes razões com eficácia antimieloma significativa para ciclos múltiplos. Esta dose (0,7 mg/m2) será utilizada neste ensaio para testar se a atividade antimieloma do bortezomibe ainda está associada ao efeito anabólico ósseo. Os dados dos ensaios APEX, Summit e CREST estão arquivados na Millennium Pharmaceuticals.

Dado que este estudo é uma continuação de um protocolo anterior (UARK 2004-22) quando na dose de 1,3 e 1,0 mg/m2 foi observado um efeito antimieloma e formação óssea associada. Este ensaio testará o efeito de 0,7 mg/m2 (que tem se mostrado eficaz no tratamento antimieloma) na formação óssea para determinar a dose mínima associada ao efeito ósseo.