Efecto óseo de bortezomib en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario

El mieloma múltiple (MM) representa aproximadamente el 1 % de todas las neoplasias malignas y el 10 % de los tumores hematológicos, lo que representa la segunda neoplasia hematológica maligna más frecuente en los Estados Unidos. En cualquier momento, 50.000 personas sufren de MM y aproximadamente 15.000 son diagnosticadas cada año. La mediana de edad es de aproximadamente 65 años, aunque ocasionalmente el MM se presenta en la segunda década de la vida. El mieloma es una enfermedad de las células plasmáticas neoplásicas que sintetizan cantidades anormales de inmunoglobulina o fragmentos de inmunoglobulina. El mieloma es la única neoplasia hematológica asociada con enfermedad ósea. El mieloma es una neoplasia de células B caracterizada por la expansión clonal de células plasmáticas en la médula ósea. Es la etapa más maligna de las discrasias de células plasmáticas, que también incluye las etapas precursoras de MGUS y mieloma indolente o latente. El mieloma se asocia frecuentemente con la enfermedad ósea lítica que es responsable de las manifestaciones más debilitantes de la enfermedad, incluido el dolor óseo y las fracturas.

La enfermedad ósea en el mieloma resulta de la activación de los osteoclastos y la supresión de la actividad de los osteoblastos en la médula ósea mielomatosa. Los cambios en las tasas de recambio óseo, expresados ​​como aumento de la actividad osteoblástica y osteoclástica, preceden a la progresión de la GMSI o mieloma latente a mieloma manifiesto hasta en tres años.

El tratamiento con bisfosfonatos reduce la reabsorción ósea y también, hasta cierto punto, la formación ósea y, a largo plazo, aumenta moderadamente la densidad ósea. Se ha demostrado que otras terapias antirresorción aprobadas reducen el riesgo de fractura en mujeres con osteoporosis, pero ninguna ha demostrado restaurar la masa ósea o la fuerza normal. Como resultado, los tratamientos que estimulan directamente la formación ósea pueden superar estas limitaciones, aumentar la masa ósea y mejorar la calidad de vida de los pacientes con mieloma. La enfermedad ósea es responsable de las complicaciones más graves asociadas con el mieloma múltiple. A medida que mejoran el tratamiento y la supervivencia de los pacientes con mieloma, las nuevas terapias para mejorar las complicaciones son importantes y vitalmente necesarias VELCADE™ (bortezomib) para inyección es un inhibidor de proteasoma de molécula pequeña desarrollado por Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) malignidades VELCADE está actualmente aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (US FDA) y está registrado en Europa para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos una terapia previa.

La respuesta clínica a bortezomib observada en una mujer de 63 años con mieloma múltiple y el aumento paralelo de la fosfatasa alcalina (ALP) nos ha llevado a nosotros y a otros grupos a evaluar la correlación entre el anabolismo óseo y la respuesta del mieloma a bortezomib. Después de que se notaron elevaciones similares en pacientes que respondieron a la combinación de bortezomib, talidomida y dexametasona, se analizaron los niveles de ALP en dos ensayos grandes de bortezomib (Roodman, 2008). Giuliani et al. (2007) encontraron que el bortezomib aumentaba significativamente la actividad del factor crítico de transcripción de osteoblastos, RUNX2, en precursores de osteoblastos humanos y estimulaba la formación de nódulos óseos in vitro. Es importante destacar que encontraron un aumento significativo en la cantidad de osteoblastos por mm2 de tejido óseo y la cantidad de células osteoblásticas positivas para RUNX2 en biopsias de médula de pacientes con mieloma que respondieron a bortezomib. Nuevamente, el efecto sobre los osteoblastos solo se observó en pacientes cuyo mieloma respondió a bortezomib, lo que dificulta distinguir si el aumento en la actividad de los osteoblastos se debió a los efectos antimieloma de bortezomib o a los efectos directos sobre los osteoblastos o a ambos. Terpos et al. (2006) informaron que el bortezomib también disminuyó las concentraciones de DKK1 y RANKL y normalizó los índices de remodelación ósea en el suero de pacientes con mieloma recidivante. Sin embargo, la mayoría de los pacientes que mostraron un aumento en los marcadores de formación ósea también mostraron una respuesta antitumoral a bortezomib, por lo que no está claro si los efectos estimulantes sobre la formación ósea fueron secundarios a los efectos de bortezomib sobre el mieloma o debido a efectos directos sobre la diferenciación de osteoblastos. Se observaron elevaciones similares en pacientes que respondieron a la combinación de bortezomib, talidomida y dexametasona. Los niveles de ALP se analizaron en dos grandes ensayos de bortezomib.

Primero completamos un análisis retrospectivo de grandes ensayos de fase 3 que compararon los niveles de ALP en pacientes que respondieron (≥PR) frente a los que no respondieron (≤PR).

Los datos obtenidos de los protocolos APEX Crest y Summit han demostrado que un total de 85 pacientes con mieloma fueron tratados con bortezomib a la dosis de 0,7 mg/m2 por diferentes razones con una eficacia antimieloma significativa durante múltiples ciclos. Esta dosis (0,7 mg/m2) se utilizará en este ensayo para probar si la actividad antimieloma de bortezomib todavía está asociada con el efecto anabólico óseo. Los datos de los ensayos APEX, Summit y CREST están archivados en Millennium Pharmaceuticals.

Dado que este estudio es una continuación de un protocolo anterior (UARK 2004-22) cuando a la dosis de 1,3 y 1,0 mg/m2 se observó un efecto antimieloma y formación ósea asociada. Este ensayo evaluará el efecto de 0,7 mg/m2 (que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento antimieloma) sobre la formación ósea para determinar la dosis mínima asociada al efecto óseo.