Beineffekt av Bortezomib hos pasienter med residiverende/refraktært myelomatose

Multippelt myelom (MM) står for omtrent 1 % av alle maligniteter og 10 % av hematologiske svulster, og representerer den nest hyppigst forekommende hematologiske maligniteten i USA. Til enhver tid lider 50 000 mennesker av MM, og omtrent 15 000 blir diagnostisert hvert år. Medianalderen er omtrent 65 år, men noen ganger forekommer MM i det andre tiåret av livet. Myelom er en sykdom i neoplastiske plasmaceller som syntetiserer unormale mengder immunglobulin eller immunglobulinfragmenter. Myelom er den eneste hematologiske maligniteten assosiert med beinsykdom. Myelom er en B-celle neoplasi preget av klonal ekspansjon av plasmaceller i benmargen. Det er det mest ondartede stadiet av plasmacelledyskrasier, som også inkluderer forløperstadiene til MGUS og indolent eller ulmende myelom. Myelom er ofte assosiert med lytisk beinsykdom som er ansvarlig for de mest ødeleggende manifestasjonene av sykdommen, inkludert beinsmerter og brudd.

Bensykdom i myelom skyldes aktivering av osteoklast og undertrykkelse av osteoblastaktivitet i den myelomatøse benmargen. Endring i beinomsetningshastigheter, uttrykt som økt osteoblastisk og osteoklastisk aktivitet, går før progresjonen av MGUS eller ulmende myelom til åpenlyst myelom med så lenge som tre år.

Behandling med bisfosfonater reduserer benresorpsjon og til en viss grad også bendannelse, og over lang tid øker bentettheten moderat. Andre godkjente antiresorptive terapier har vist seg å redusere risikoen for brudd hos osteoporotiske kvinner, men ingen har vist seg å gjenopprette normal benmasse eller styrke. Som et resultat kan behandlinger som direkte stimulerer beindannelse overvinne disse begrensningene, øke beinmassen og forbedre livskvaliteten til myelompasienter. Beinsykdom er ansvarlig for de mest alvorlige komplikasjonene forbundet med myelomatose. Ettersom behandling og overlevelse av myelompasienter forbedres, er nye terapier for å forbedre komplikasjoner viktige og livsnødvendige VELCADE™ (bortezomib) for injeksjon er en liten molekyl proteasomhemmer utviklet av Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) som et nytt middel for behandling av mennesker maligniteter. VELCADE er for tiden godkjent av United States Food and Drug Administration (US FDA) og er registrert i Europa for behandling av multippelt myelompasienter som har mottatt minst én tidligere behandling.

Den kliniske responsen på bortezomib observert hos en 63 år gammel kvinne med multippelt myelom og den parallelle økningen i alkalisk fosfatase (ALP) har ført til at vi og andre grupper har evaluert korrelasjonen mellom beinanabolisme og myelomrespons på bortezomib. Etter at lignende økninger ble observert hos pasienter som responderte på bortezomib, thalidomid, deksametason-kombinasjon, ble ALP-nivåer analysert i to store bortezomib-studier (Roodman, 2008). Giuliani og medarbeidere (2007) fant at bortezomib signifikant økte aktiviteten til den kritiske osteoblasttranskripsjonsfaktoren, RUNX2, i humane osteoblastforløpere og stimulerte benknuterdannelse in vitro. Viktigere, de fant en signifikant økning i antall osteoblaster per mm2 beinvev og antall RUNX2-positive osteoblastceller i margbiopsier fra myelompasienter som responderte på bortezomib. Igjen ble effekten på osteoblaster bare sett hos pasienter hvis myelom responderte på bortezomib, noe som gjorde det vanskelig å skille om økningen i osteoblastaktivitet skyldtes antimyelomeffektene av bortezomib eller direkte effekter på osteoblaster eller begge deler. Terpos og kolleger (2006) har rapportert at bortezomib også reduserte DKK1- og RANKL-konsentrasjoner og normaliserte benremodelleringsindekser i serumet til pasienter med residiverende myelom. Imidlertid viste flertallet av pasientene som viste en økning i bendannelsesmarkører også en antitumorrespons på bortezomib, noe som gjorde det uklart om de stimulerende effektene på beindannelsen var sekundære til effekten av bortezomib på myelom eller på grunn av direkte effekter på osteoblastdifferensiering. lignende økninger ble observert hos pasienter som responderte på bortezomib, thalidomid, deksametason kombinasjon, ALP-nivåer ble analysert i to store bortezomib-studier.

Vi fullførte først en retrospektiv analyse av store fase 3-studier som sammenlignet ALP-nivåer hos respondere (≥PR) vs non-responders (≤PR) pasienter.

Data hentet fra APEX Crest og Summit-protokollene har vist at totalt 85 myelompasienter ble behandlet med bortezomib i dosen 0,7 mg/m2 av forskjellige årsaker med signifikant antimyelomeffekt for flere sykluser. Denne dosen (0,7 mg/m2) vil bli brukt i denne studien for å teste om antimyelomaktiviteten til bortezomib fortsatt er assosiert med beinanabole effekter. Data for APEX-, toppmøtet og CREST-studiene er lagret hos Millennium Pharmaceuticals.

Gitt at denne studien er en fortsettelse av en tidligere protokoll (UARK 2004-22) da det ved doser på 1,3 og 1,0 mg/m2 ble observert en antimyelomeffekt og tilhørende bendannelse. Denne studien vil teste effekten av 0,7 mg/m2 (som har vist seg å være effektiv ved antimyelombehandling) på beindannelse for å bestemme den minimale dosen assosiert med beineffekt.