Effetto osseo di Bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario

Il mieloma multiplo (MM) rappresenta circa l'1% di tutte le neoplasie e il 10% dei tumori ematologici, rappresentando la seconda neoplasia ematologica più frequente negli Stati Uniti. In qualsiasi momento, 50.000 persone soffrono di MM e circa 15.000 vengono diagnosticate ogni anno. L'età media è di circa 65 anni, anche se occasionalmente il MM si verifica nella seconda decade di vita. Il mieloma è una malattia delle plasmacellule neoplastiche che sintetizzano quantità anormali di immunoglobuline o frammenti di immunoglobuline. Il mieloma è l'unica neoplasia ematologica associata a malattia ossea. Il mieloma è una neoplasia a cellule B caratterizzata dall'espansione clonale delle plasmacellule nel midollo osseo. È lo stadio più maligno delle discrasie plasmacellulari, che includono anche gli stadi precursori della MGUS e del mieloma indolente o fumante. Il mieloma è frequentemente associato alla malattia ossea litica che è responsabile delle manifestazioni più debilitanti della malattia, tra cui il dolore osseo e le fratture.

La malattia ossea nel mieloma deriva dall'attivazione degli osteoclasti e dalla soppressione dell'attività degli osteoblasti nel midollo osseo mielomatoso. La variazione dei tassi di turnover osseo, espressa come aumento dell'attività osteoblastica e osteoclastica, precede la progressione della MGUS o del mieloma fumante fino al mieloma conclamato di ben tre anni.

Il trattamento con bifosfonati riduce il riassorbimento osseo e anche, in una certa misura, la formazione ossea e, a lungo termine, aumenta moderatamente la densità ossea. È stato dimostrato che altre terapie antiriassorbimento approvate riducono il rischio di fratture nelle donne osteoporotiche, ma nessuna ha dimostrato di ripristinare la normale massa ossea o forza. Di conseguenza, i trattamenti che stimolano direttamente la formazione ossea possono superare queste limitazioni, aumentare la massa ossea e migliorare la qualità della vita dei pazienti affetti da mieloma. La malattia ossea è responsabile delle complicanze più gravi associate al mieloma multiplo. Con il miglioramento del trattamento e della sopravvivenza dei pazienti affetti da mieloma, nuove terapie per migliorare le complicanze sono importanti e assolutamente necessarie VELCADE™ (bortezomib) per iniezione è un inibitore del proteasoma a piccola molecola sviluppato da Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) come nuovo agente per il trattamento dell'uomo tumori maligni. VELCADE è attualmente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ed è registrato in Europa per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.

La risposta clinica al bortezomib osservata in una donna di 63 anni con mieloma multiplo e il parallelo aumento della fosfatasi alcalina (ALP) ha portato noi e altri gruppi a valutare la correlazione tra anabolismo osseo e risposta del mieloma al bortezomib. Dopo che sono stati osservati aumenti simili nei pazienti che rispondevano alla combinazione di bortezomib, talidomide e desametasone, i livelli di ALP sono stati analizzati in due ampi studi con bortezomib (Roodman, 2008). Giuliani e collaboratori (2007) hanno scoperto che il bortezomib aumenta significativamente l'attività del fattore critico di trascrizione degli osteoblasti, RUNX2, nei precursori degli osteoblasti umani e stimola la formazione di noduli ossei in vitro. È importante sottolineare che hanno riscontrato un aumento significativo del numero di osteoblasti per mm2 di tessuto osseo e del numero di cellule osteoblastiche positive per RUNX2 nelle biopsie del midollo di pazienti affetti da mieloma che hanno risposto al bortezomib. Ancora una volta, l'effetto sugli osteoblasti è stato osservato solo nei pazienti il ​​cui mieloma rispondeva al bortezomib, rendendo difficile distinguere se l'aumento dell'attività degli osteoblasti fosse dovuto agli effetti anti-mieloma del bortezomib o agli effetti diretti sugli osteoblasti o a entrambi. Terpos e colleghi (2006) hanno riferito che bortezomib ha anche diminuito le concentrazioni di DKK1 e RANKL e ha normalizzato gli indici di rimodellamento osseo nel siero di pazienti con mieloma recidivato. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti che mostrava un aumento dei marcatori di formazione ossea mostrava anche una risposta antitumorale a bortezomib, rendendo poco chiaro se gli effetti stimolatori sulla formazione ossea fossero secondari agli effetti di bortezomib sul mieloma o dovuti a effetti diretti sulla differenziazione degli osteoblasti. aumenti simili sono stati osservati in pazienti che hanno risposto a bortezomib, talidomide, combinazione di desametasone, i livelli di ALP sono stati analizzati in due ampi studi con bortezomib.

Per prima cosa abbiamo completato un'analisi retrospettiva di ampi studi di fase 3 confrontando i livelli di ALP nei pazienti responder (≥PR) vs non responder (≤PR).

I dati ottenuti dai protocolli APEX Crest e Summit hanno mostrato che un totale di 85 pazienti affetti da mieloma sono stati trattati con bortezomib alla dose di 0,7 mg/m2 per diversi motivi con significativa efficacia antimieloma per più cicli. Questa dose (0,7 mg/m2) verrà utilizzata in questo studio per verificare se l'attività antimieloma di bortezomib è ancora associata all'effetto anabolico osseo. I dati per gli studi APEX, summit e CREST sono archiviati presso Millennium Pharmaceuticals.

Dato che questo studio è una continuazione di un protocollo precedente (UARK 2004-22) quando alla dose di 1,3 e 1,0 mg/m2 si osservava un effetto antimieloma e formazione ossea associata. Questo studio testerà l'effetto di 0,7 mg/m2 (che si è dimostrato efficace nel trattamento dell'antimieloma) sulla formazione ossea per determinare la dose minima associata all'effetto osseo.