硼替佐米对复发/难治性多发性骨髓瘤患者的骨影响

多发性骨髓瘤 (MM) 约占所有恶性肿瘤的 1% 和血液肿瘤的 10%，是美国第二大最常见的血液恶性肿瘤。 任何时候，有 50,000 人患有 MM，每年约有 15,000 人被确诊。 中位年龄约为 65 岁，尽管 MM 偶尔会发生在生命的第二个十年。 骨髓瘤是合成异常数量的免疫球蛋白或免疫球蛋白片段的肿瘤性浆细胞疾病。 骨髓瘤是唯一与骨病相关的血液恶性肿瘤。 骨髓瘤是一种 B 细胞瘤，其特征是骨髓中浆细胞的克隆扩增。 它是浆细胞恶液质最恶性的阶段，也包括 MGUS 和惰性或冒烟性骨髓瘤的前期阶段。 骨髓瘤通常与溶骨病有关，溶骨病是该疾病最令人虚弱的表现，包括骨痛和骨折。

骨髓瘤中的骨病是由骨髓瘤中破骨细胞的激活和成骨细胞活性的抑制引起的。 骨转换率的变化，表示为成骨细胞和破骨细胞活性增加，在 MGUS 或冒烟型骨髓瘤进展为显性骨髓瘤之前长达三年。

用双膦酸盐治疗可减少骨吸收，并在一定程度上减少骨形成，并在长期内适度增加骨密度。 其他经批准的抗骨吸收疗法已被证明可以降低骨质疏松女性骨折的风险，但没有一种可以恢复正常的骨量或强度。 因此，直接刺激骨形成的治疗可能会克服这些限制，增加骨量并改善骨髓瘤患者的生活质量。 骨病是与多发性骨髓瘤相关的最严重并发症的原因。 随着骨髓瘤患者治疗和生存的改善，改善并发症的新疗法变得重要且迫切需要注射用 VELCADE™（硼替佐米）是一种小分子蛋白酶体抑制剂，由 Millennium Pharmaceuticals, Inc., (Millennium) 开发，作为治疗人类疾病的新型药物恶性肿瘤。 VELCADE 目前已获得美国食品和药物管理局 (US FDA) 的批准，并在欧洲注册用于治疗至少接受过一种既往治疗的多发性骨髓瘤患者。

在一名患有多发性骨髓瘤的 63 岁女性身上观察到对硼替佐米的临床反应以及碱性磷酸酶 (ALP) 的平行增加，这促使我们和其他小组评估骨合成代谢与骨髓瘤对硼替佐米的反应之间的相关性。 在对硼替佐米、沙利度胺、地塞米松组合有反应的患者中观察到类似的升高后，在两项大型硼替佐米试验中分析了 ALP 水平（Roodman，2008）。 Giuliani 及其同事 (2007) 发现硼替佐米显着增加了人类成骨细胞前体中关键成骨细胞转录因子 RUNX2 的活性，并在体外刺激了骨结节的形成。 重要的是，他们发现在对硼替佐米有反应的骨髓瘤患者的骨髓活检中，每平方毫米骨组织的成骨细胞数量和 RUNX2 阳性成骨细胞数量显着增加。 同样，对成骨细胞的影响仅见于骨髓瘤对硼替佐米有反应的患者，因此很难区分成骨细胞活性的增加是由于硼替佐米的抗骨髓瘤作用还是对成骨细胞的直接作用或两者兼而有之。 Terpos 及其同事 (2006) 报道，硼替佐米还可以降低复发性骨髓瘤患者血清中的 DKK1 和 RANKL 浓度，并使骨重建指数正常化。 然而，大多数骨形成标志物增加的患者也表现出对硼替佐米的抗肿瘤反应，因此尚不清楚对骨形成的刺激作用是继发于硼替佐米对骨髓瘤的作用还是由于对成骨细胞分化的直接作用在对硼替佐米、沙利度胺、地塞米松组合有反应的患者中观察到类似的升高，在两项大型硼替佐米试验中分析了 ALP 水平。

我们首先完成了一项大型 3 期试验的回顾性分析，该试验比较了应答者 (≥PR) 与无应答者 (≤PR) 患者的 ALP 水平。

从 APEX Crest 和 Summit 方案获得的数据显示，共有 85 名骨髓瘤患者因不同原因接受了 0.7 mg/m2 剂量的硼替佐米治疗，多个周期的抗骨髓瘤疗效显着。 该剂量 (0.7 mg/m2) 将用于该试验，以测试硼替佐米的抗骨髓瘤活性是否仍与骨合成代谢作用相关。 Millennium Pharmaceuticals 存档了 APEX、summit 和 CREST 试验的数据。

鉴于这项研究是先前方案 (UARK 2004-22) 的延续，在 1.3 和 1.0 mg/m2 的剂量下观察到抗骨髓瘤作用和相关的骨形成。 该试验将测试 0.7 mg/m2（已被证明对抗骨髓瘤治疗有效）对骨形成的影响，以确定与骨效应相关的最小剂量。