鉄欠乏症患者における鉄補充の試み。

1.1 文献

鉄欠乏性貧血は、炎症性腸疾患において一般的であり、主要な管理上の問題です [1-3]。 さらに、反復性鉄欠乏性貧血を予測する要因は特定されていません [4]。 鉄欠乏症と貧血は、疲労、集中力の低下、エネルギーレベルの低下の原因としてよく認識されており、生活の質、雇用を維持する能力、または日常生活の活動を管理する能力に影響を与えます [2, 5]。 鉄欠乏性貧血は多因子性であり、その原因は病気または患者の起源に分けることができます。 病気の要因には、消化管粘膜潰瘍による活発な失血、近位の小腸に影響を与える場合の鉄吸収の障害、または広範な小腸切除の既往が含まれます。 鉄の吸収と利用は、ヘプシジン [5]、インターロイキン 10 (IL10) [6] およびインターロイキン 6 (IL 6) [7, 8] と呼ばれる肝臓起源のペプチドホルモンの炎症誘導性産生によっても影響を受ける可能性があります。 腫瘍壊死因子アルファ (TNFa) や IL-6 などの炎症性サイトカインは、動物モデルで食欲不振を引き起こすことが示されています [9]。 患者の主な要因は、既存の症状の悪化を避けるために特定の食物を嫌悪することです [10, 11]。

鉄は経口または静脈内で補充できます。 現在までに、炎症性腸疾患患者における経口鉄療法と静脈内鉄療法を直接比較した 5 つの研究があります。 研究のうち3つは静脈内鉄が優れていることを示唆しており[12-14]、1つは経口鉄が優れていることを示唆しており[15]、1つは違いを示さなかった[16]。 この混乱は、IBD 患者と非 IBD 患者の両方における鉄欠乏性貧血の検出と管理における胃腸科外来診療所の経験のレトロスペクティブ レビューによって明らかです [17]。 さらに、エリスロポエチンの併用を提唱する研究もあり、明確な結論を導き出すことは困難です.

研究によると、貧血を伴わない鉄欠乏症は認知能力の低下と関連しており、鉄の補給により回復することが示されています (18)19)。 疲労や集中力低下などの他の非特異的な症状と相まって、多くの臨床医は貧血が発生する前に鉄欠乏症を治療しています. さらに、世界保健機関 (WHO) は、鉄欠乏症の人の数を、貧血と診断された人の数の 2 倍と見積もっています (20)。したがって、鉄欠乏症を選択基準として使用する方が適切です。 これは、鉄欠乏性貧血を選択基準として使用する鉄補充療法を調べるほとんどの臨床試験とは対照的です。 貧血の程度によって鉄補充療法の経路を層別化するアプローチは論理的ですが、エビデンスに基づくものではありません。 この研究では、鉄欠乏患者における経口鉄補充と静脈内鉄の有効性を調査しようとしています。

鉄貯蔵の骨髄生検染色は、鉄貯蔵を評価するためのゴールドスタンダードですが、侵襲的であるため、フェリチンや鉄飽和などの代理血清マーカーが臨床診療で使用されており、それらは正確であることが示されています.(21) 低フェリチン レベルは高い特異性 (78%-100%) と関連し、低鉄飽和は鉄欠乏に対する感度が高い (59%-88%)。 （22）さらに、貧血IBD集団では、低フェリチンレベルは鉄欠乏に対して> 90％の特異性を持っています. (23) 一部の IBD 患者は、フェリチンと CRP が上昇し、鉄飽和度が低い「機能的」鉄欠乏症になるため、鉄飽和度を使用することにしました。

1.2 経口鉄剤療法

1.2.1 経口鉄の有害事象

有害反応率が80% [12]、中止率が最大25% [16、18]と報告されている公開された研究によって明らかなように、経口鉄補充はしばしば忍容性が低い. 経口鉄剤の処方量に耐えることができたのは患者の半数未満であった[14]。 いくつかの報告は、一貫してではないが[14]、経口鉄療法がIBD疾患活動性の悪化と関連していることを示唆している[12]。 最後に、経口鉄補充が酸化ストレスの増加を通じて基礎疾患を悪化させる可能性があるかどうかについては論争があります [18]。

1.2.2.経口鉄剤効果

Semrinらは、活動性のクローン病では、非活動性の疾患状態と比較して、経口鉄吸収が著しく損なわれることを実証した[7]。 文献では、経口鉄補充の有効性は、多くの場合、ベースラインから 20g/L 以上のヘモグロビン レベルの改善によって定義され、89% もの高さであると報告されています [15]。 Gisbert らによる研究の経口置換コホートにおけるベースライン ヘモグロビンが、静脈内コホートよりも有意に高かったことは注目に値します。 エンドポイントとして鉄研究を使用すると、経口鉄補充療法の耐容用量の 5 か月後に鉄欠乏症にならなかったのは、経口鉄治療群の 60% のみでした [14]。

1.3 静脈内鉄療法

1.3.1 静脈内鉄の有害事象

経口鉄の代替は静脈内鉄補充であり、その処方は時間の経過とともに変化しています. Chertow らは、2001 年から 2003 年までの米国 FDA の静脈内鉄の有害事象データを再調査し、高分子量の鉄デキストランでは、スクロース鉄よりも最大 20 倍高い生命を脅かす有害事象の発生率を確認しました [19]。 鉄スクロース (1.4+/- 0.5g) は、治療の 12 週間以内にコホートの最大 91% で HB を 20g/L 増加させ、および/またはヘモグロビンを正常化することが示されています [20]。 研究によると、静脈内鉄療法は経口鉄剤よりも忍容性が高く、中止率が低く[13]、血清フェリチンが明確に改善される[16]ことが示されています。 静脈内鉄補充は、コンプライアンスに問題がなく、腸吸収とは無関係であるため、適切な総鉄補充を保証します. 鉄スクロースは、経口鉄補充が不十分または耐えられない場合に有効であることが示されています [20]。 静脈内鉄の欠点には、患者にとって時間がかかること、経口製剤よりもはるかに高価であること、および付随的な費用が含まれます。 有効性、コンプライアンス、および副作用の欠如を考慮に入れなければ、静脈内鉄補充の真の費用がいくらになるかは不明です。 静脈内の鉄の使用は、最大耐量の経口サプリメントでは不十分な鉄の貯蔵がある透析中の慢性腎不全患者において費用対効果が高いことが示されている[21]。

1.3.2 静脈内鉄の有効性

経口鉄補充と静脈内鉄補充の直接比較研究が 5 件行われています。 以前の比較研究では、2 週間 [12] と 6 週間 [16] という短い治療期間で、少数の被験者 (19 人の患者) が関与し、1 つの研究では、2 つのグループ間のベースライン登録基準が異なっていました [15]。 付録 1 は、これらの研究をまとめたものです。

1.4 炎症性腸疾患に対する鉄療法の潜在的な悪化効果。

腸の酸化ストレスを引き起こし、その後結腸直腸異形成のリスクを高めることにおける経口鉄の役割は、物議を醸すものです. Lundらは、18人の健康なボランティアを使用して、吸収されていない食事中の鉄が、便中のフリーラジカルの形成と発がん物質の生成を40%増加させることと関連していることを実証しました[22]。 食事中の鉄は、フェントン反応 [23, 24] を介した反応性の高いラジカルの形成において触媒として機能し、それによって細胞損傷 [25] を引き起こし、発がんに寄与するという仮説が、動物モデルで実証されています [26, 27]。 Serilらによる最近のマウスモデルは、経口鉄サプリメントを与えられたマウスと比較して、結腸直腸異形成率を増加させることなく、脾臓の鉄貯蔵を補充することにおける腹腔内鉄補給の優位性を実証した[28]. 興味深いことに、静脈内鉄補充の役割と血漿酸化ストレスの増加に関して相反する報告があり [12, 29]、このデータの重要性は不明です。 現在、この問題に対処する限られた人間の文献が利用可能です。

仮説：

主要な：

IBD 患者における経口または静脈内経路による鉄補充の有効性に違いはありません。

セカンダリ:

経口鉄剤療法と静脈内鉄剤療法の忍容性に違いはありません。

小胞体ストレスを分析する結腸生検によって決定されるように、鉄置換の経路は、結腸細菌叢組成、根底にあるIBD状態、および結腸粘膜の酸化ストレスに影響を与えません。

経口鉄補充療法は、静脈内補充に比べて鉄を補充する安価で効果的な方法です。

2 試行設計

2.1 主要評価項目 治療開始後 8 週目の鉄飽和度の変化。

2.2 二次エンドポイント

鉄補充前後の患者におけるヘモグロビン、フェリチン、IBDQ、HBI、部分 MAYO スコアの変化を説明する。

酸化ストレスの指標としての結腸小胞体の変化について説明すること。

鉄補充による尿中メタボロミクスの変化を説明すること 鉄補充前後の糞便細菌組成の変化を説明すること。

2.3 研究デザイン/タイプ

ラベル無作為化対照試験を開き、オブザーバーを盲検化します。

2.4 ランダム化

適格なすべての参加者は、1：1の比率でIVまたはPO鉄療法に無作為化されます。

無作為化は外部で行われ、EPICORE センターによって保持されます。 EPICORE センターはランダム化コードを維持します。

3.1 試験治療/期間

3.2 用量決定:-

与えられた静脈内鉄の総量は、Ganzoni 式によって計算されます。

鉄の投与量 (mg) = 体重 (kg) x (理想的な Hb - 実際の Hb) x 0.24 + 15mg/kg の鉄デポー

3.3 鉄スクロース: IV 注入によって投与 (5 mL (等量に希釈) Fe 100 mg) を 100 ml の NaCl 0.9% に溶解)。 ショ糖鉄の最大量は、1回の注入で1週間に300mgです。

3.4 経口鉄: 200mg 相当の元素鉄を 1 日 2 回、3 か月間投与します。

3.5 中止の場合

• 同意の撤回
• ショ糖鉄による過敏反応、呼吸困難、筋肉痛などの重大な有害事象。 (付録 2 を参照)
• 疲労や消化管障害などの耐え難い非過敏反応を繰り返す。

3.6 製品説明責任 鉄剤錠剤のカウントは、毎月のレビュー中に行われます。

3.7 データの識別 付録 3: 試験活動のスケジュール。