Un essai de remplacement du fer chez les patients présentant une carence en fer.

1.1 Littérature

L'anémie ferriprive est un problème de prise en charge courant et majeur dans les maladies inflammatoires de l'intestin [1-3]. De plus, aucun facteur prédictif de la récidive de l'anémie ferriprive n'a été identifié [4]. La carence en fer et l'anémie sont des causes bien connues de fatigue, de manque de concentration et de diminution du niveau d'énergie qui ont un impact sur la qualité de vie et la capacité à conserver un emploi ou à gérer les activités de la vie quotidienne [2, 5]. L'anémie ferriprive est d'origine multifactorielle et ses causes peuvent être divisées en maladie ou origine du patient. Les facteurs pathologiques comprennent une perte de sang active due à une ulcération de la muqueuse gastro-intestinale, une altération de l'absorption du fer si la maladie affecte les intestins grêles proximaux ou des antécédents de résection étendue de l'intestin grêle. L'absorption et l'utilisation du fer peuvent également être influencées par la production inductible par l'inflammation de l'hormone peptidique d'origine hépatique appelée hepcidine [5], interleukine 10 (IL10) [6] et interleukine 6 (IL 6) [7, 8]. Il a été démontré que les cytokines inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa) et l'IL-6 provoquent l'anorexie chez le modèle animal [9]. Le principal facteur patient est l'aversion alimentaire de certains aliments afin d'éviter l'exacerbation des symptômes existants [10, 11].

Le fer peut être remplacé par voie orale ou intraveineuse. À ce jour, cinq études comparent directement la thérapie par le fer par voie orale et par voie intraveineuse chez les patients atteints d'une maladie inflammatoire de l'intestin. Trois des études ont suggéré que le fer par voie intraveineuse était supérieur [12-14], une a suggéré que le fer par voie orale était supérieur [15] et une n'a montré aucune différence [16]. Cette confusion est mise en évidence par un examen rétrospectif de l'expérience d'une clinique externe de gastro-entérologie dans la détection et la prise en charge de l'anémie ferriprive chez les patients atteints de MII et non MII [17]. De plus, il existe des études prônant l'utilisation concomitante d'érythropoïétine, ce qui rend difficile de tirer une conclusion définitive.

Des études ont montré qu'une carence en fer sans anémie est associée à une diminution des performances cognitives et qu'elle est réversible avec une supplémentation en fer.(18)19) En combinaison avec d'autres symptômes non spécifiques tels que la fatigue et un manque de concentration, de nombreux cliniciens ont traité la carence en fer avant que l'anémie ne se produise. De plus, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a estimé que le nombre de personnes carencées en fer était le double de celui des personnes anémiques diagnostiquées (20), il est donc plus approprié d'utiliser la carence en fer comme critère d'inclusion. Cela contraste avec la plupart des essais cliniques portant sur la thérapie de remplacement du fer qui utilisent l'anémie ferriprive comme critère d'inclusion. L'approche consistant à stratifier l'itinéraire de la thérapie de remplacement du fer en fonction du degré d'anémie est logique mais non fondée sur des preuves. Cette étude vise à étudier l'efficacité du fer intraveineux par rapport au remplacement du fer par voie orale chez les patients carencés en fer.

La coloration par biopsie de la moelle osseuse pour la réserve de fer est la référence pour évaluer la réserve de fer, mais elle est invasive. Par conséquent, des marqueurs sériques de substitution tels que la ferritine et la saturation en fer sont utilisés dans la pratique clinique et leur précision a été démontrée.(21) Un faible taux de ferritine est associé à une spécificité élevée (78 % à 100 %) et une faible saturation en fer a une sensibilité élevée à la carence en fer (59 % à 88 %). (22) De plus, dans la population anémique des MICI, un faible taux de ferritine a une spécificité > 90 % pour la carence en fer. (23) Étant donné que certains des patients atteints de MICI auront une carence en fer « fonctionnelle » avec une ferritine et une CRP élevées et une faible saturation en fer, nous avons décidé d'utiliser la saturation en fer

1.2 Thérapie de fer par voie orale

1.2.1 Effets indésirables du fer par voie orale

Le remplacement du fer par voie orale est souvent mal toléré, comme en témoignent des études publiées où le taux de réactions indésirables a été rapporté comme étant aussi élevé que 80 % [12], le taux d'arrêt allant jusqu'à 25 % [16, 18]. Moins de la moitié des patients étaient capables de tolérer la dose prescrite de fer par voie orale [14]. Certains rapports suggèrent que le traitement oral par le fer est associé à une aggravation de l'activité de la MII [12], mais pas de manière systématique [14]. Enfin, il existe une controverse quant à savoir si le remplacement du fer par voie orale pourrait ou non exacerber la maladie sous-jacente en augmentant le stress oxydatif [18].

1.2.2. Efficacité du fer par voie orale

Semrin et al ont démontré que l'absorption orale du fer est significativement altérée dans le contexte de la maladie de Crohn active par rapport à l'état pathologique inactif [7]. Dans la littérature, l'efficacité du remplacement du fer par voie orale est souvent définie par une amélioration du taux d'hémoglobine de 20 g/L ou plus par rapport à la valeur initiale et il a été rapporté qu'elle atteignait 89 % [15]. Il convient de noter que l'hémoglobine de base dans la cohorte de remplacement oral de l'étude de Gisbert et al était significativement plus élevée que la cohorte intraveineuse. Lors de l'utilisation des études sur le fer comme critère d'évaluation, seuls 60 % du groupe de traitement par le fer par voie orale n'étaient pas carencés en fer après 5 mois de la dose tolérée de remplacement du fer par voie orale [14].

1.3 Thérapie intraveineuse au fer

1.3.1 Événements indésirables liés au fer intraveineux

L'alternative au fer oral est le remplacement du fer par voie intraveineuse et sa formulation a changé au fil du temps. Chertow et al ont examiné les données sur les événements indésirables liés au fer intraveineux de la FDA des États-Unis entre 2001 et 2003 et ont confirmé un taux jusqu'à 20 fois plus élevé d'événements indésirables menaçant le pronostic vital avec le fer dextran de poids moléculaire élevé qu'avec le fer saccharose [19]. Il a été démontré que le fer saccharose (1,4 +/- 0,5 g) augmente l'HB de 20 g/L et/ou normalise l'hémoglobine chez jusqu'à 91 % de la cohorte dans les 12 semaines de traitement [20]. Des études ont montré que la thérapie par le fer par voie intraveineuse est mieux tolérée que le fer par voie orale, avec un taux d'arrêt plus faible [13] et une nette amélioration de la ferritine sérique [16]. Le remplacement du fer par voie intraveineuse assure un remplacement total adéquat du fer car il n'y a pas de problème d'observance et il est indépendant de l'absorption intestinale. Le fer-saccharose s'est avéré efficace lorsque le remplacement du fer par voie orale est inadéquat ou intolérable [20]. Les inconvénients du fer intraveineux sont qu'il est chronophage pour le patient, beaucoup plus cher que la formulation orale et le coût annexe. On ne sait pas quel est le véritable coût du remplacement du fer par voie intraveineuse sans tenir compte de l'efficacité, de l'observance et de l'absence d'effets secondaires. L'utilisation de fer par voie intraveineuse s'est avérée rentable chez les patients insuffisants rénaux chroniques sous dialyse qui ont des réserves de fer insuffisantes sur les suppléments oraux tolérés au maximum [21].

1.3.2 Efficacité du fer intraveineux

Il y a eu cinq études comparatives directes sur le remplacement du fer par voie orale versus intraveineuse. L'étude comparative précédente impliquait un plus petit nombre de sujets, 19 patients, avec une courte durée de traitement de 2 semaines [12] et 6 semaines [16] et dans une étude, les critères d'entrée de base entre les deux groupes étaient différents [15]. L'appendice un résume ces études.

1.4 Effets aggravants potentiels de la thérapie par le fer sur les maladies inflammatoires de l'intestin.

Le rôle du fer par voie orale dans l'apparition d'un stress oxydatif intestinal et par la suite dans l'augmentation du risque de dysplasie colorectale est controversé. Lund et al ont utilisé 18 volontaires sains pour démontrer que le fer alimentaire non absorbé est associé à une augmentation de 40 % de la formation de radicaux libres dans les selles et de la production de cancérigènes [22]. L'hypothèse selon laquelle le fer alimentaire peut servir de catalyseur dans la formation de radicaux hautement réactifs via la réaction de Fenton [23, 24] et ainsi causer des dommages cellulaires [25] et contribuer à la cancérogenèse a été démontrée dans des modèles animaux [26, 27]. Un modèle de souris plus récent de Seril et al a démontré la supériorité d'une supplémentation en fer intrapéritonéale dans la reconstitution des réserves de fer splénique sans augmentation du taux de dysplasie colorectale par rapport aux souris nourries avec des suppléments de fer par voie orale [28]. Fait intéressant, il existe des rapports contradictoires concernant le rôle du remplacement du fer par voie intraveineuse et l'augmentation du stress oxydatif plasmatique [12, 29] et la signification de ces données est inconnue. Actuellement, la littérature humaine limitée est disponible traitant de cette question.

HYPOTHÈSE:

Primaire:

Il n'y a pas de différence dans l'efficacité du remplacement du fer par voie orale ou intraveineuse chez les patients atteints de MICI.

Secondaire:

Il n'y a pas de différence dans la tolérance de la thérapie de fer par voie orale et intraveineuse.

La voie de remplacement du fer n'a pas d'impact sur la composition de la flore bactérienne du côlon, l'état sous-jacent de la MICI et le stress oxydatif de la muqueuse du côlon tel que déterminé par les biopsies du côlon analysant le stress du réticulum endoplasmique.

La thérapie orale de remplacement du fer est un moyen bon marché et efficace de remplacer le fer par rapport au remplacement intraveineux.

2 Conception d'essai

2.1 Critère d'évaluation principal Modification de la saturation en fer à la semaine 8 après le début du traitement.

2.2 Critères secondaires

Décrire l'évolution de l'hémoglobine, de la ferritine, de l'IBDQ, de l'HBI et du score MAYO partiel chez les patients avant et après remplacement du fer.

Décrire les modifications du réticulum endoplasmique colique en tant qu'indicateur du stress oxydatif.

Décrire les changements dans la métabolomique urinaire du remplacement du fer. Décrire le changement dans la composition des bactéries fécales avant et après le remplacement du fer.

2.3 Conception/type d'étude

Essai contrôlé randomisé ouvert et observateur en aveugle.

2.4 Randomisation

Tous les arrivants éligibles seront randomisés dans une thérapie de fer IV ou PO dans un rapport de 1:1.

La randomisation sera effectuée en externe et détenue par le centre EPICORE. Le centre EPICORE conservera le code de randomisation.

3.1 Traitement d'essai/Durée

3.2 Détermination de la dose : -

La quantité totale de fer administré par voie intraveineuse est calculée par l'équation de Ganzoni :

Dose de fer (mg) = poids corporel (kg) x (Hb idéale - Hb réelle) x 0,24 + 15 mg/kg de dépôt de fer

3.3 Fer Saccharose : Administré par perfusion IV (diluer 5 mL (équiv. Fe 100 mg) dans 100 ml de NaCl 0,9%). La quantité maximale de fer-saccharose est de 300 mg par infusion par semaine.

3.4 Fer par voie orale : 200 mg d'équivalent de fer élémentaire sont administrés deux fois par jour pendant 3 mois.

3.5 Interruption si

• retrait du consentement
• Événement indésirable significatif tel qu'une réaction d'hypersensibilité, une dyspnée et une myalgie avec le fer-saccharose. (voir annexe 2)
• Réaction récurrente de non-hypersensibilité intolérable telle que fatigue et troubles gastro-intestinaux.

3.6 Responsabilité du produit Le décompte des comprimés de fer aura lieu lors de l'examen mensuel.

3.7 Identification des données Annexe 3 : Calendrier des activités d'essai.