Eine Studie zum Eisenersatz bei Patienten mit Eisenmangel.

1.1 Literatur

Eisenmangelanämie ist ein häufiges und wichtiges Behandlungsproblem bei entzündlichen Darmerkrankungen [1-3]. Darüber hinaus wurde kein Faktor zur Vorhersage einer wiederkehrenden Eisenmangelanämie identifiziert [4]. Eisenmangel und Anämie sind allgemein anerkannte Ursachen für Müdigkeit, Konzentrationsschwäche und vermindertes Energieniveau, die sich auf die Lebensqualität und die Fähigkeit auswirken, eine Beschäftigung aufrechtzuerhalten oder Aktivitäten des täglichen Lebens zu bewältigen [2, 5]. Eisenmangelanämie ist multifaktoriellen Ursprungs und ihre Ursachen können in Krankheits- oder Patientenursprung unterteilt werden. Zu den Krankheitsfaktoren gehören ein aktiver Blutverlust durch gastrointestinale Schleimhautulzerationen, eine Beeinträchtigung der Eisenresorption, wenn die Krankheit den proximalen Dünndarm betrifft, oder eine Vorgeschichte einer ausgedehnten Dünndarmresektion. Die Eisenabsorption und -verwertung kann auch durch die entzündungsinduzierte Produktion des Peptidhormons hepatischen Ursprungs namens Hepcidin [5], Interleukin 10 (IL10) [6] und Interleukin 6 (IL 6) [7, 8] beeinflusst werden. Im Tiermodell wurde gezeigt, dass entzündliche Zytokine wie Tumornekrosefaktor alpha (TNFa) und IL-6 Anorexie verursachen [9]. Der wichtigste Patientenfaktor ist die diätetische Abneigung gegen bestimmte Nahrungsmittel, um eine Verschlimmerung bestehender Symptome zu vermeiden [10, 11].

Eisen kann entweder oral oder intravenös ersetzt werden. Bisher vergleichen fünf Studien direkt die orale mit der intravenösen Eisentherapie bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen. Drei der Studien deuteten darauf hin, dass intravenöses Eisen überlegen war [12-14], eine deutete darauf hin, dass orales Eisen überlegen war [15] und eine zeigte keinen Unterschied [16]. Diese Verwirrung wird durch eine retrospektive Überprüfung der Erfahrung einer gastroenterologischen Ambulanz bei der Erkennung und Behandlung von Eisenmangelanämie bei CED- und Nicht-CED-Patienten deutlich [17]. Darüber hinaus gibt es Studien, die die gleichzeitige Anwendung von Erythropoetin befürworten, was es schwierig macht, eine eindeutige Schlussfolgerung zu ziehen.

Studien haben gezeigt, dass ein Eisenmangel ohne Anämie mit einer verminderten kognitiven Leistungsfähigkeit verbunden ist und mit einer Eisenergänzung reversibel ist.(18)19) In Kombination mit anderen unspezifischen Symptomen wie Müdigkeit und Konzentrationsschwäche haben viele Kliniker einen Eisenmangel behandelt, bevor eine Anämie auftritt. Darüber hinaus schätzte die Weltgesundheitsorganisation (WHO), dass die Zahl der Menschen mit Eisenmangel doppelt so hoch ist wie die der Menschen mit diagnostizierter Anämie (20), daher ist es angemessener, Eisenmangel als Einschlusskriterium zu verwenden. Dies steht im Gegensatz zu den meisten klinischen Studien, in denen die Eisenersatztherapie untersucht wurde, die Eisenmangelanämie als Einschlusskriterium verwenden. Der Ansatz, den Weg der Eisenersatztherapie nach dem Grad der Anämie zu stratifizieren, ist logisch, aber nicht evidenzbasiert. Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von intravenösem Eisen versus oraler Eisensubstitution bei Patienten mit Eisenmangel zu untersuchen.

Die Knochenmarkbiopsie-Färbung für die Eisenspeicherung ist der Goldstandard zur Beurteilung der Eisenspeicherung, aber sie ist invasiv, daher werden Surrogat-Serummarker wie Ferritin und Eisensättigung in der klinischen Praxis verwendet und sie haben sich als genau erwiesen. (21) Ein niedriger Ferritinspiegel ist mit einer hohen (78 % - 100 %) Spezifität verbunden, und eine niedrige Eisensättigung hat eine hohe Empfindlichkeit für Eisenmangel (59 % - 88 %). (22) Darüber hinaus hat ein niedriger Ferritinspiegel bei anämischen CED-Populationen eine Spezifität von >90 % für Eisenmangel. (23) Da einige der IBD-Patienten einen „funktionellen“ Eisenmangel mit erhöhten Ferritin- und CRP-Werten und einer niedrigen Eisensättigung haben werden, haben wir uns für die Eisensättigung entschieden

1.2 Orale Eisentherapie

1.2.1 Nebenwirkungen von oralem Eisen

Die orale Eisensubstitution wird oft schlecht vertragen, wie aus veröffentlichten Studien hervorgeht, in denen die Nebenwirkungsrate mit bis zu 80 % [12] und die Abbruchrate mit bis zu 25 % angegeben wurde [16, 18]. Weniger als die Hälfte der Patienten konnte die verschriebene orale Eisendosis vertragen [14]. Einige Berichte deuten darauf hin, dass eine orale Eisentherapie mit einer Verschlechterung der IBD-Krankheitsaktivität verbunden ist [12], wenn auch nicht durchgängig [14]. Schließlich gibt es Kontroversen darüber, ob eine orale Eisensubstitution die Grunderkrankung durch erhöhten oxidativen Stress verschlimmern könnte oder nicht [18].

1.2.2. Orale Wirksamkeit von Eisen

Semrin et al. haben gezeigt, dass die orale Eisenabsorption im Zusammenhang mit aktivem Morbus Crohn im Vergleich zu einem inaktiven Krankheitszustand signifikant beeinträchtigt ist [7]. In der Literatur wird die Wirksamkeit einer oralen Eisensubstitution oft durch eine Verbesserung des Hämoglobinspiegels um 20 g/l oder mehr gegenüber dem Ausgangswert definiert und es wurde berichtet, dass sie bis zu 89 % beträgt [15]. Es ist erwähnenswert, dass der Hämoglobin-Ausgangswert in der Kohorte mit oraler Substitution in der Studie von Gisbert et al. signifikant höher war als in der Kohorte mit intravenöser Gabe. Bei der Verwendung von Eisenstudien als Endpunkt hatten nur 60 % der oral mit Eisen behandelten Gruppe keinen Eisenmangel nach 5 Monaten der tolerierten Dosis des oralen Eisenersatzes [14].

1.3 Intravenöse Eisentherapie

1.3.1 Nebenwirkungen von intravenösem Eisen

Die Alternative zum oralen Eisen ist die intravenöse Eisensubstitution, und ihre Zusammensetzung hat sich im Laufe der Zeit geändert. Chertow et al. überprüften die US FDA-Daten zu unerwünschten Ereignissen bei intravenöser Eisengabe zwischen 2001 und 2003 und bestätigten eine bis zu 20-mal höhere Rate lebensbedrohlicher unerwünschter Ereignisse bei Eisendextran mit hohem Molekulargewicht als bei Eisensaccharose [19]. Es wurde gezeigt, dass Eisensaccharose (1,4 +/- 0,5 g) den HB um 20 g/l erhöht und/oder das Hämoglobin bei bis zu 91 % der Kohorte innerhalb von 12 Wochen nach der Behandlung normalisiert [20]. Studien haben gezeigt, dass eine intravenöse Eisentherapie besser vertragen wird als eine orale Eisentherapie, mit einer geringeren Abbruchrate [13] und einer deutlichen Verbesserung des Serum-Ferritins [16]. Die intravenöse Eisensubstitution stellt eine angemessene Gesamteisensubstitution sicher, da es kein Problem mit der Compliance gibt und sie unabhängig von der intestinalen Resorption ist. Es hat sich gezeigt, dass Eisensaccharose wirksam ist, wenn eine orale Eisensubstitution unzureichend oder unverträglich ist [20]. Zu den Nachteilen von intravenösem Eisen gehören der Zeitaufwand für den Patienten, viel teurer als die orale Formulierung und die Nebenkosten. Es ist ungewiss, wie hoch die wahren Kosten einer intravenösen Eisensubstitution sind, ohne die Wirksamkeit, Compliance und das Fehlen von Nebenwirkungen zu berücksichtigen. Die intravenöse Eisenanwendung hat sich bei Dialysepatienten mit chronischer Niereninsuffizienz als kosteneffektiv erwiesen, die bei maximal verträglichen oralen Nahrungsergänzungsmitteln über unzureichende Eisenspeicher verfügen [21].

1.3.2 Wirksamkeit von intravenösem Eisen

Es wurden fünf direkte vergleichende orale versus intravenöse Eisenersatzstudien durchgeführt. Die frühere Vergleichsstudie umfasste eine kleinere Anzahl von Probanden, 19 Patienten, mit einer kurzen Behandlungsdauer von 2 Wochen [12] und 6 Wochen [16], und in einer Studie waren die Eingangskriterien zu Studienbeginn zwischen den beiden Gruppen unterschiedlich [15]. Anhang eins fasst diese Studien zusammen.

1.4 Mögliche verschlimmernde Wirkungen einer Eisentherapie auf entzündliche Darmerkrankungen.

Die Rolle von oralem Eisen bei der Verursachung von oxidativem Stress im Darm und der anschließenden Erhöhung des Risikos einer kolorektalen Dysplasie ist umstritten. Lund et al. verwendeten 18 gesunde Freiwillige, um zu demonstrieren, dass nicht absorbiertes Eisen aus der Nahrung mit einer 40%igen Zunahme der Bildung freier Radikale im Stuhl und der Produktion von Karzinogenen verbunden ist [22]. Die Hypothese, dass Nahrungseisen als Katalysator bei der Bildung von hochreaktiven Radikalen über die Fenton-Reaktion [23, 24] dienen kann und dadurch Zellschäden verursacht [25] und zur Karzinogenese beiträgt, wurde in Tiermodellen nachgewiesen [26, 27]. Ein neueres Mausmodell von Seril et al. zeigte die Überlegenheit einer intraperitonealen Eisenergänzung bei der Auffüllung des Milzeisenspeichers ohne eine Erhöhung der kolorektalen Dysplasierate im Vergleich zu Mäusen, denen orale Eisenergänzungen verabreicht wurden [28]. Interessanterweise gibt es widersprüchliche Berichte über die Rolle der intravenösen Eisensubstitution und den Anstieg des oxidativen Stresses im Plasma [12, 29], und die Bedeutung dieser Daten ist unbekannt. Derzeit ist nur begrenzt Humanliteratur verfügbar, die sich mit diesem Problem befasst.

HYPOTHESE:

Primär:

Es gibt keinen Unterschied in der Wirksamkeit einer oralen oder intravenösen Eisensubstitution bei CED-Patienten.

Sekundär:

Es gibt keinen Unterschied in der Verträglichkeit von oraler und intravenöser Eisentherapie.

Der Weg der Eisensubstitution hat keinen Einfluss auf die Zusammensetzung der Bakterienflora des Dickdarms, den zugrunde liegenden IBD-Zustand und den oxidativen Stress der Dickdarmschleimhaut, wie durch Dickdarmbiopsien bestimmt, die auf Stress des endoplasmatischen Retikulums analysieren.

Die orale Eisenersatztherapie ist im Vergleich zur intravenösen Ersatztherapie eine billige und wirksame Methode, um Eisen zu ersetzen.

2 Versuchsdesign

2.1 Primärer Endpunkt Änderung der Eisensättigung in Woche 8 nach Behandlungsbeginn.

2.2 Sekundäre Endpunkte

Beschreibung der Veränderung von Hämoglobin, Ferritin, IBDQ, HBI und partiellem MAYO-Score bei Patienten vor und nach Eisensubstitution.

Beschreibung der Veränderungen im endoplasmatischen Retikulum des Dickdarms als Indikator für oxidativen Stress.

Beschreibung der Veränderungen der Metabolomik im Urin durch Eisensubstitution. Beschreibung der Veränderung der Zusammensetzung der Fäkalbakterien vor und nach Eisensubstitution.

2.3 Studiendesign/-typ

Offene randomisierte Kontrollstudie und verblindeter Beobachter.

2.4 Randomisierung

Geeignete alle Ankömmlinge werden in einem Verhältnis von 1: 1 entweder einer IV- oder PO-Eisentherapie randomisiert.

Die Randomisierung wird extern durchgeführt und vom EPICORE-Zentrum verwaltet. Das EPICORE-Zentrum verwaltet den Randomisierungscode.

3.1 Probebehandlung/Dauer

3.2 Dosisbestimmung:-

Die Gesamtmenge des intravenös verabreichten Eisens wird durch die Ganzoni-Gleichung berechnet:

Eisendosis (mg) = Körpergewicht (kg) x (ideales Hb - tatsächliches Hb) x 0,24 + 15mg/kg Eisendepot

3.3 Eisensaccharose: Verabreicht durch IV-Infusion (verdünnt 5 ml (Äquiv. Fe 100 mg) in 100 ml NaCl 0,9 %). Die maximale Menge an Eisensaccharose beträgt 300 mg pro Infusion pro Woche.

3.4 Orales Eisen: 200 mg Äquivalent elementares Eisen werden zweimal täglich für 3 Monate gegeben.

3.5 Abbruch ggf

• Widerruf der Einwilligung
• Signifikantes unerwünschtes Ereignis wie Überempfindlichkeitsreaktion, Dyspnoe und Myalgie mit Eisensaccharose. (siehe Anhang 2)
• Wiederkehrende unerträgliche Überempfindlichkeitsreaktionen wie Müdigkeit und GI-Störungen.

3.6 Produktverantwortung Die Pillenzählung der Eisentabletten erfolgt während der monatlichen Überprüfung.

3.7 Datenidentifizierung Anhang 3: Zeitplan der Versuchsaktivitäten.