Een proef met ijzervervanging bij patiënten met ijzertekort.

1.1 Literatuur

Bloedarmoede door ijzertekort is een veel voorkomend en belangrijk probleem bij de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen [1-3]. Bovendien is er geen factor geïdentificeerd bij het voorspellen van recidiverende bloedarmoede door ijzertekort [4]. IJzertekort en bloedarmoede zijn algemeen erkende oorzaken van vermoeidheid, slechte concentratie en een verminderd energieniveau, die van invloed zijn op iemands kwaliteit van leven en het vermogen om werk te behouden of dagelijkse activiteiten te beheren [2, 5]. Bloedarmoede door ijzertekort is multifactorieel van oorsprong en de oorzaken kunnen worden onderverdeeld in ziekte of patiëntoorsprong. Ziektefactoren zijn onder meer actief bloedverlies door gastro-intestinale mucosale ulceratie, verminderde ijzerabsorptie als de ziekte de proximale dunne darm aantast of een voorgeschiedenis van uitgebreide dunnedarmresectie. De opname en het gebruik van ijzer kunnen ook worden beïnvloed door de door ontsteking teweeggebrachte productie van het hepatische peptidehormoon genaamd hepcidine [5], Interleukine 10 (IL10) [6] en interleukine 6 (IL 6) [7, 8]. Van inflammatoire cytokines zoals Tumor Necrosis Factor alpha (TNFa) en IL-6 is aangetoond dat ze anorexia veroorzaken in het diermodel [9]. De belangrijkste patiëntfactor is de afkeer van bepaalde voedingsmiddelen door de voeding om verergering van bestaande symptomen te voorkomen [10, 11].

IJzer kan oraal of intraveneus worden vervangen. Tot op heden vergelijken vijf onderzoeken rechtstreeks orale versus intraveneuze ijzertherapie bij patiënten met inflammatoire darmaandoeningen. Drie van de onderzoeken suggereerden dat intraveneus ijzer superieur was [12-14], één suggereerde dat oraal ijzer superieur was [15] en één toonde geen verschil aan[16]. Deze verwarring blijkt duidelijk uit een retrospectief overzicht van de ervaring van een gastro-enterologiepolikliniek bij het opsporen en behandelen van bloedarmoede door ijzertekort bij zowel IBD- als niet-IBD-patiënten [17]. Bovendien zijn er onderzoeken die pleiten voor gelijktijdig gebruik van erytropoëtine, waardoor het moeilijk is om een ​​definitieve conclusie te trekken.

Studies hebben aangetoond dat ijzertekort zonder bloedarmoede gepaard gaat met verminderde cognitieve prestaties en dat het omkeerbaar is met ijzersuppletie.(18)19) In combinatie met andere niet-specifieke symptomen zoals vermoeidheid en een slecht concentratievermogen, hebben veel clinici ijzertekort behandeld voordat bloedarmoede optreedt. Bovendien schatte de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) het aantal mensen met ijzertekort op twee keer dat van mensen met de diagnose bloedarmoede (20). Daarom is het passender om ijzertekort als inclusiecriterium te gebruiken. Dit staat in contrast met het feit dat de meeste klinische onderzoeken waarin ijzervervangingstherapie wordt onderzocht, bloedarmoede door ijzertekort als inclusiecriterium gebruiken. De benadering om de route van ijzersubstitutietherapie te stratificeren op basis van de mate van bloedarmoede is logisch maar niet op bewijs gebaseerd. Deze studie probeert de werkzaamheid te onderzoeken van intraveneus ijzer versus orale ijzervervanging bij patiënten met ijzertekort.

Beenmergbiopsiekleuring voor ijzervoorraad is de gouden standaard voor het beoordelen van ijzervoorraad, maar het is invasief, daarom worden in de klinische praktijk surrogaatserummarkers zoals ferritine en ijzerverzadiging gebruikt en is aangetoond dat ze nauwkeurig zijn.(21) Een laag ferritinegehalte wordt geassocieerd met een hoge (78%-100%) specificiteit en een lage ijzerverzadiging heeft een hoge gevoeligheid voor ijzertekort (59%-88%). (22) Bovendien heeft een laag ferritinegehalte bij een anemische IBD-populatie >90% specificiteit voor ijzertekort. (23) Aangezien sommige IBD-patiënten een 'functioneel' ijzertekort hebben met verhoogde ferritine en CRP en een lage ijzerverzadiging, hebben we besloten om ijzerverzadiging te gebruiken

1.2 Orale ijzertherapie

1.2.1 Orale ijzerbijwerkingen

Orale ijzersuppletie wordt vaak slecht verdragen, zoals blijkt uit gepubliceerde onderzoeken waarbij het aantal bijwerkingen tot wel 80% is gemeld [12], het percentage stopzettingen tot 25% [16, 18]. Minder dan de helft van de patiënten kon de voorgeschreven dosis oraal ijzer verdragen [14]. Sommige rapporten suggereerden dat orale ijzertherapie geassocieerd is met verslechtering van IBD-ziekteactiviteit [12], hoewel niet consistent [14]. Ten slotte is er controverse over de vraag of orale ijzervervanging de onderliggende ziekte al dan niet zou kunnen verergeren door verhoogde oxidatieve stress [18].

1.2.2. Orale ijzerwerkzaamheid

Semrin et al. hebben aangetoond dat orale ijzerabsorptie significant verminderd is in de context van actieve ziekte van Crohn in vergelijking met inactieve ziektetoestand [7]. In de literatuur wordt de werkzaamheid van orale ijzervervanging vaak gedefinieerd als een verbetering van het hemoglobinegehalte met 20 g/L of meer ten opzichte van de uitgangswaarde en er is gerapporteerd dat deze zelfs 89% bedraagt ​​[15]. Het is vermeldenswaard dat de baseline hemoglobine in het orale vervangende cohort van de studie door Gisbert et al. significant hoger was dan het intraveneuze cohort. Wanneer ijzerstudies als eindpunt werden gebruikt, had slechts 60% van de orale ijzerbehandelingsgroep geen ijzertekort na 5 maanden van een getolereerde dosis orale ijzersubstitutie [14].

1.3 Intraveneuze ijzertherapie

1.3.1 Bijwerkingen van intraveneus ijzer

Het alternatief voor oraal ijzer is intraveneuze ijzervervanging en de formulering ervan is in de loop van de tijd veranderd. Chertow et al beoordeelden de gegevens van de Amerikaanse FDA over bijwerkingen van intraveneus ijzer tussen 2001-2003 en bevestigden een tot 20 keer hoger aantal levensbedreigende bijwerkingen met het hoogmoleculaire ijzerdextran dan ijzersucrose [19]. Er is aangetoond dat ijzersucrose (1,4+/- 0,5 g) het HB met 20 g/L verhoogt en/of hemoglobine normaliseert in tot wel 91% van het cohort binnen 12 weken behandeling [20]. Studies hebben aangetoond dat intraveneuze ijzertherapie beter wordt verdragen dan oraal ijzer, met een lager aantal stopzettingen [13] en een duidelijke verbetering van het serum-ferritine [16]. Intraveneuze ijzervervanging zorgt voor een adequate totale ijzervervanging omdat er geen probleem is met therapietrouw en het is onafhankelijk van intestinale absorptie. IJzersucrose is effectief gebleken wanneer orale ijzervervanging onvoldoende of ondraaglijk is [20]. De nadelen van intraveneus ijzer zijn onder meer dat het tijdrovend is voor de patiënt, veel duurder dan de orale formulering en de bijkomende kosten. Het is onzeker wat de werkelijke kosten van intraveneuze ijzervervanging zijn zonder rekening te houden met de werkzaamheid, therapietrouw en het ontbreken van bijwerkingen. Het is aangetoond dat intraveneus ijzergebruik kosteneffectief is bij dialysepatiënten met chronisch nierfalen die onvoldoende ijzervoorraden hebben op maximaal getolereerde orale supplementen [21].

1.3.2 Intraveneuze ijzerwerkzaamheid

Er zijn vijf directe vergelijkende orale versus intraveneuze ijzervervangingsonderzoeken geweest. Bij de eerdere vergelijkende studie was een kleiner aantal proefpersonen betrokken, 19 patiënten, met een korte behandelingsduur van 2 weken [12] en 6 weken [16] en in één studie was het uitgangscriterium voor toelating tussen de twee groepen verschillend [15]. Bijlage één vat deze onderzoeken samen.

1.4 Mogelijke verzwarende effecten van ijzertherapie op inflammatoire darmaandoeningen.

De rol van oraal ijzer bij het veroorzaken van intestinale oxidatieve stress en vervolgens het verhogen van het risico op colorectale dysplasie is controversieel. Lund et al. gebruikten 18 gezonde vrijwilligers om aan te tonen dat niet-geabsorbeerd ijzer in de voeding geassocieerd is met een toename van 40% in de vorming van vrije radicalen in de ontlasting en de productie van kankerverwekkende stoffen [22]. De hypothese dat ijzer in de voeding als katalysator kan dienen bij de vorming van zeer reactieve radicalen via de Fenton-reactie [23, 24] en daardoor cellulaire schade veroorzaakt [25] en bijdraagt ​​aan carcinogenese, is aangetoond in diermodellen [26, 27]. Een recenter muizenmodel van Seril et al. toonde de superioriteit aan van een intraperitoneale ijzersuppletie bij het aanvullen van de ijzervoorraad in de milt zonder toename van de snelheid van colorectale dysplasie in vergelijking met muizen die orale ijzersupplementen kregen [28]. Interessant is dat er tegenstrijdige rapporten zijn over de rol van intraveneuze ijzervervanging en de toename van plasma-oxidatieve stress [12, 29] en de betekenis van deze gegevens is onbekend. Momenteel is er beperkte menselijke literatuur beschikbaar die dit probleem aanpakt.

HYPOTHESE:

Primair:

Er is geen verschil in de werkzaamheid van ijzervervanging langs orale of intraveneuze weg bij IBD-patiënten.

Ondergeschikt:

Er is geen verschil in de verdraagbaarheid van orale en intraveneuze ijzertherapie.

De route van ijzervervanging heeft geen invloed op de samenstelling van de bacteriële darmflora, de onderliggende IBD-toestand en de oxidatieve stress van het colonslijmvlies zoals bepaald door middel van colonbiopten die analyseren op endoplasmatisch reticulumstress.

Orale ijzersubstitutietherapie is een goedkope en effectieve manier om ijzer te vervangen in vergelijking met intraveneuze vervanging.

2 Proefontwerp

2.1 Primair eindpunt Verandering in ijzerverzadiging in week 8 na aanvang van de behandeling.

2.2 Secundaire eindpunten

Om de verandering in hemoglobine, ferritine, IBDQ, HBI en gedeeltelijke MAYO-score te beschrijven bij patiënten voor en na ijzervervanging.

Om de veranderingen in het colon endoplasmatisch reticulum te beschrijven als een indicator van oxidatieve stress.

Beschrijven van de veranderingen in de metabolomica van de urine door ijzervervanging. Beschrijven van de verandering in de samenstelling van fecale bacteriën voor en na ijzervervanging.

2.3 Onderzoeksopzet/-type

Open-label gerandomiseerde controleproef en waarnemer geblindeerd.

2.4 Randomisatie

Alle nieuwkomers die in aanmerking komen, worden gerandomiseerd in IV- of PO-ijzertherapie in een verhouding van 1:1.

Randomisatie zal extern worden uitgevoerd en worden vastgehouden door het EPICORE-centrum. EPICORE center zal de randomisatiecode behouden.

3.1 Proefbehandeling/ Duur

3.2 Dosisbepaling:-

De totale hoeveelheid intraveneus toegediend ijzer wordt berekend met de Ganzoni-vergelijking:

IJzerdosis (mg) = lichaamsgewicht (kg) x (ideaal Hb - werkelijk Hb) x 0,24 + 15 mg/kg ijzerdepot

3.3 IJzersucrose: toegediend via IV-infusie (verdun 5 ml (equiv. Fe 100 mg) in 100 ml NaCl 0,9%). De maximale hoeveelheid ijzersucrose is 300 mg per infuus per week.

3.4 Oraal ijzer: 200 mg equivalent elementair ijzer wordt gedurende 3 maanden tweemaal daags gegeven.

3.5 Stopzetting indien

• intrekking van de toestemming
• Significante bijwerkingen zoals overgevoeligheidsreacties, dyspnoe en myalgie met ijzersucrose. (zie bijlage 2)
• Terugkerende onverdraaglijke niet-overgevoeligheidsreacties zoals vermoeidheid en maag-darmstoornissen.

3.6 Productverantwoording De telling van de ijzertabletten vindt plaats tijdens de maandelijkse evaluatie.

3.7 Gegevensidentificatie Bijlage 3: Proefactiviteitenschema.