Et forsøg med jernerstatning hos patienter med jernmangel.

1.1 Litteratur

Jernmangelanæmi er et almindeligt og et stort behandlingsproblem ved inflammatorisk tarmsygdom [1-3]. Desuden er ingen faktor blevet identificeret til at forudsige tilbagevendende jernmangelanæmi [4]. Jernmangel og anæmi er velkendte årsager til træthed, dårlig koncentration og nedsat energiniveau, som påvirker ens livskvalitet og evne til at opretholde beskæftigelse eller klare daglige aktiviteter [2, 5]. Jernmangelanæmi er en multifaktoriel oprindelse, og dens årsager kan opdeles i sygdom eller patientoprindelse. Sygdomsfaktorer omfatter aktivt blodtab fra mave-tarmslimhinde-ulceration, svækkelse af jernoptagelsen, hvis sygdommen påvirker den proksimale tyndtarm eller en historie med omfattende tyndtarmsresektion. Jernabsorption og -udnyttelse kan også være påvirket af inflammationsinducerbar produktion af det hepatiske peptidhormon kaldet hepcidin [5], Interleukin 10 (IL10) [6] og interleukin 6 (IL 6) [7, 8]. Inflammatoriske cytokiner såsom Tumor Necrosis Factor alfa (TNFa) og IL-6 har vist sig at forårsage anoreksi i dyremodellen [9]. Den vigtigste patientfaktor er diætaversion af visse fødevarer for at undgå forværring af eksisterende symptom [10, 11].

Jern kan erstattes enten oralt eller intravenøst. Til dato sammenligner fem undersøgelser direkte oral versus intravenøs jernbehandling hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom. Tre af undersøgelserne antydede, at intravenøst ​​jern var overlegent [12-14], et antydede, at oralt jern var overlegent [15], og et viste ingen forskel[16]. Denne forvirring er tydelig ved en retrospektiv gennemgang af et gastroenterologisk ambulatoriums erfaringer med at påvise og håndtere jernmangelanæmi hos både IBD- og ikke-IBD-patienter[17]. Desuden er der undersøgelser, der taler for samtidig brug af Erythropoietin, hvilket gør det vanskeligt at drage en sikker konklusion.

Undersøgelser har vist, at jernmangel uden anæmi er forbundet med nedsat kognitiv ydeevne, og det er reversibelt med jerntilskud.(18)19) I kombination med andre uspecifikke symptomer såsom træthed og dårlig koncentrationsevne, har mange klinikere behandlet jernmangel, før anæmi opstår. Desuden vurderede Verdenssundhedsorganisationen (WHO) antallet af mennesker med jernmangel til at være det dobbelte af antallet af diagnosticerede anæmiske personer (20), og derfor er det mere hensigtsmæssigt at bruge jernmangel som inklusionskriteriet. Dette er i modsætning til, at de fleste af de kliniske forsøg, der undersøger jernerstatningsterapi, bruger jernmangelanæmi som inklusionskriterier. Tilgangen til at stratificere ruten for jernerstatningsterapi efter graden af ​​anæmi er logisk, men ikke evidensbaseret. Denne undersøgelse søger at undersøge effektiviteten af ​​intravenøst ​​jern versus oral jernerstatning hos patienter med jernmangel.

Knoglemarvsbiopsifarvning for jernlager er guldstandarden for vurdering af jernlager, men det er invasivt, derfor bruges surrogat-serummarkører såsom ferritin og jernmætning i klinisk praksis, og de har vist sig at være nøjagtige.(21) Lavt ferritinniveau er forbundet med høj (78%-100%) specificitet, og lav jernmætning har en høj følsomhed for jernmangel (59%-88%). (22) Desuden har lavt ferritinniveau >90 % specificitet for jernmangel i en anæmisk IBD-population. (23) Da nogle af IBD-patienterne vil have 'funktionel' jernmangel med forhøjet ferritin og CRP og en lav jernmætning, har vi besluttet at bruge jernmætning

1.2 Oral jernterapi

1.2.1 Orale jernbivirkninger

Oral jernerstatning tolereres ofte dårligt, som det fremgår af publicerede undersøgelser, hvor bivirkningsraten er blevet rapporteret til at være så høj som 80 % [12], seponeringsraten på op til 25 % [16, 18]. Mindre end halvdelen af ​​patienterne var i stand til at tolerere den ordinerede dosis oralt jern [14]. Nogle rapporter tyder på, at oral jernbehandling er forbundet med forværring af IBD-sygdomsaktivitet [12], men ikke konsekvent [14]. Endelig er der uenighed om hvorvidt oral jernerstatning kunne forværre den underliggende sygdom gennem øget oxidativt stress [18].

1.2.2. Oral jerneffektivitet

Semrin et al har påvist oral jernabsorption er signifikant svækket i forbindelse med aktiv Crohns sygdom sammenlignet med inaktiv sygdomstilstand [7]. I litteraturen er effektiviteten af ​​oral jernerstatning ofte defineret ved en forbedring af hæmoglobinniveauet med 20 g/l eller mere fra baseline, og det er blevet rapporteret at være så højt som 89 % [15]. Det er værd at bemærke, at baseline hæmoglobin i den orale erstatningskohorte i undersøgelsen af ​​Gisbert et al. var signifikant højere end den intravenøse kohorte. Ved anvendelse af jernundersøgelser som endepunkt var det kun 60 % af den orale jernbehandlingsgruppe, der ikke havde jernmangel efter 5 måneders tolereret dosis af oral jernerstatning [14].

1.3 Intravenøs jernterapi

1.3.1 Intravenøse jernbivirkninger

Alternativet til oralt jern er intravenøs jernerstatning, og dets formulering har ændret sig over tid. Chertow et al gennemgik US FDAs intravenøse jernbivirkningsdata mellem 2001-2003 og bekræftede en op til 20 gange højere frekvens af livstruende bivirkninger med jerndextran med høj molekylvægt end jernsaccharose [19]. Jernsaccharose (1,4+/- 0,5g) har vist sig at øge HB med 20g/L og/eller normalisere hæmoglobin i op til 91% af kohorten inden for 12 ugers behandling [20]. Undersøgelser har vist, at intravenøs jernbehandling tolereres bedre end oralt jern, med en lavere seponeringsrate [13] og en klar forbedring af serumferritin [16]. Intravenøs jernerstatning sikrer tilstrækkelig total jernerstatning, fordi der ikke er et problem med compliance, og det er uafhængigt af intestinal absorption. Jernsaccharose har vist sig at være effektiv, når oral jernerstatning er utilstrækkelig eller utålelig [20]. Ulemperne ved intravenøst ​​jern omfatter, at det er tidskrævende for patienten, meget dyrere end den orale formulering og de tilhørende omkostninger. Det er usikkert, hvad de sande omkostninger ved intravenøs jernerstatning er uden hensyntagen til effektivitet, compliance og manglen på bivirkninger. Intravenøs jernforbrug har vist sig at være omkostningseffektivt hos patienter med kronisk nyresvigt i dialyse, som har utilstrækkelige jernlagre på maksimalt tolererede orale kosttilskud [21].

1.3.2 Intravenøs jerneffektivitet

Der har været fem direkte sammenlignende orale versus intravenøse jernerstatningsundersøgelser. Den tidligere sammenlignende undersøgelse involverede et mindre antal forsøgspersoner, 19 patienter, med kort behandlingsvarighed på 2 uger [12] og 6 uger [16], og i en undersøgelse var indgangskriteriet for baseline mellem de to grupper forskellige [15]. Bilag 1 opsummerer disse undersøgelser.

1.4 Potentielle forværrende virkninger af jernterapi på inflammatorisk tarmsygdom.

Rollen af ​​oralt jern i at forårsage intestinal oxidativ stress og efterfølgende øge risikoen for kolorektal dysplasi er en kontroversiel. Lund et al brugte 18 raske frivillige til at påvise, at uabsorberet jern i kosten er forbundet med en 40% stigning i dannelsen af ​​frie radikaler i afføringen og produktionen af ​​kræftfremkaldende stoffer [22]. Hypotesen om, at jern i kosten kan tjene som en katalysator i dannelsen af ​​meget reaktive radikaler via Fenton-reaktionen [23, 24] og derved forårsage cellulær skade [25] og bidrage til carcinogenese er blevet demonstreret i dyremodeller [26, 27]. En nyere musemodel af Seril et al demonstrerede overlegenheden af ​​et intraperitonealt jerntilskud til at genopbygge miltens jernlagre uden en stigning i kolorektal dysplasi sammenlignet med mus fodret med orale jerntilskud [28]. Interessant nok er der modstridende rapporter om rollen af ​​intravenøs jernerstatning og stigningen i plasmaoxidativt stress [12, 29], og betydningen af ​​disse data er ukendt. I øjeblikket er der begrænset menneskelig litteratur tilgængelig om dette problem.

HYPOTESE:

Primær:

Der er ingen forskel i effektiviteten af ​​jernerstatning ad oral eller intravenøs vej hos IBD-patienter.

Sekundær:

Der er ingen forskel i tolerabiliteten af ​​oral og intravenøs jernbehandling.

Jernudskiftningsvejen påvirker ikke tyktarmens bakterieflorasammensætning, den underliggende IBD-tilstand og den oxidative stress af tyktarmsslimhinden som bestemt ved colonbiopsier, der analyserer for endoplasmatisk retikulumstress.

Oral jernerstatningsterapi er en billig og effektiv måde at erstatte jern på sammenlignet med intravenøs erstatning.

2 Prøvedesign

2.1 Primært endepunkt Ændring i jernmætning i uge 8 efter behandlingsstart.

2.2 Sekundære endepunkter

At beskrive ændringen i hæmoglobin, ferritin, IBDQ, HBI og partiel MAYO-score hos patienter før og efter jernudskiftning.

At beskrive ændringerne i det colon endoplasmatiske retikulum som en indikator for oxidativt stress.

At beskrive ændringerne i urinmetabolomikken fra jernerstatning At beskrive ændringen i fæcesbakteriesammensætningen før og efter jernerstatning.

2.3 Undersøgelsesdesign/type

Åbent randomiseret kontrolforsøg og observatør blindet.

2.4 Randomisering

Berettiget, vil alle tilfældige blive randomiseret til enten IV- eller PO-jernbehandling i et 1:1-forhold.

Randomisering vil blive udført eksternt og holdes af EPICORE-centeret. EPICORE center vil bevare randomiseringskoden.

3.1 Prøvebehandling/varighed

3.2 Dosisbestemmelse:-

Den samlede mængde af givet intravenøst ​​jern beregnes ved Ganzoni-ligning:

Jerndosis (mg) = kropsvægt (kg) x (ideelt Hb - faktisk Hb) x 0,24 + 15 mg/kg jerndepot

3.3 Jernsaccharose: Indgivet ved IV-infusion (fortyndet 5 mL (ækv. Fe 100 mg) i 100 ml NaCl 0,9 %). Den maksimale mængde jernsaccharose er 300 mg pr. infusion pr. uge.

3.4 Oralt jern: 200 mg ækvivalent elementært jern gives to gange dagligt i 3 måneder.

3.5 Seponering hvis

• tilbagekaldelse af samtykke
• Betydelige bivirkninger såsom overfølsomhedsreaktion, dyspnø og myalgi med jernsaccharose. (se bilag 2)
• Tilbagevendende utålelig ikke-overfølsomhedsreaktion såsom træthed og GI-forstyrrelser.

3.6 Produktansvar Optælling af jerntabletpiller vil finde sted under den månedlige gennemgang.

3.7 Dataidentifikation Bilag 3: Tidsplan for forsøgsaktivitet.