Испытание замены железа у пациентов с дефицитом железа.

1.1 Литература

Железодефицитная анемия является распространенной и серьезной проблемой лечения воспалительного заболевания кишечника [1-3]. Более того, не было выявлено никакого фактора для прогнозирования рецидивирующей железодефицитной анемии [4]. Дефицит железа и анемия являются хорошо известными причинами усталости, плохой концентрации внимания и снижения уровня энергии, которые влияют на качество жизни и способность поддерживать занятость или управлять повседневной деятельностью [2, 5]. Железодефицитная анемия является многофакторной по происхождению, и ее причины можно разделить на болезни или болезни. Факторы заболевания включают активную кровопотерю из-за изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, нарушение всасывания железа, если болезнь затрагивает проксимальные отделы тонкой кишки, или обширную резекцию тонкой кишки в анамнезе. На абсорбцию и утилизацию железа также может влиять индуцируемая воспалением продукция пептидного гормона печеночного происхождения, называемого гепсидином [5], интерлейкином 10 (IL10) [6] и интерлейкином 6 (IL 6) [7, 8]. Было показано, что воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNFa) и IL-6, вызывают анорексию на животных моделях [9]. Основным фактором пациента является диетическое отвращение к определенной пище, чтобы избежать обострения существующего симптома [10, 11].

Железо может быть заменено перорально или внутривенно. На сегодняшний день пять исследований напрямую сравнивают пероральную и внутривенную терапию препаратами железа у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Три исследования предположили, что внутривенное введение железа было лучше [12-14], одно предположило, что пероральное железо было лучше [15], и еще одно не показало никакой разницы [16]. Эта путаница очевидна при ретроспективном обзоре опыта гастроэнтерологической амбулаторной клиники в выявлении и лечении железодефицитной анемии как у пациентов с ВЗК, так и у пациентов без ВЗК [17]. Кроме того, существуют исследования, пропагандирующие одновременное применение эритропоэтина, что затрудняет получение определенного заключения.

Исследования показали, что дефицит железа без анемии связан со снижением когнитивных функций, и это явление обратимо при приеме препаратов железа (18)19). В сочетании с другими неспецифическими симптомами, такими как утомляемость и нарушение концентрации внимания, многие клиницисты лечат дефицит железа до возникновения анемии. Более того, по оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), число людей с дефицитом железа вдвое превышает число людей с диагностированной анемией (20), поэтому более целесообразно использовать дефицит железа в качестве критерия включения. Это контрастирует с тем, что в большинстве клинических испытаний, изучающих заместительную терапию железом, в качестве критерия включения используется железодефицитная анемия. Подход к стратификации путей заместительной терапии железом по степени анемии логичен, но не основан на доказательствах. Это исследование направлено на изучение эффективности внутривенного введения железа по сравнению с пероральным замещением железа у пациентов с дефицитом железа.

Окрашивание биопсии костного мозга для определения запасов железа является золотым стандартом для оценки запасов железа, но оно является инвазивным, поэтому в клинической практике используются суррогатные сывороточные маркеры, такие как ферритин и насыщение железом, и было показано, что они точны (21). Низкий уровень ферритина связан с высокой (78%-100%) специфичностью, а низкое насыщение железом имеет высокую чувствительность к дефициту железа (59%-88%). (22) Кроме того, у анемичной популяции с ВЗК низкий уровень ферритина имеет> 90% специфичность для дефицита железа. (23) Учитывая, что у некоторых пациентов с ВЗК будет «функциональный» дефицит железа с повышенным уровнем ферритина и СРБ и низким насыщением железом, мы решили использовать насыщение железом.

1.2 Пероральная терапия железом

1.2.1 Побочные эффекты перорального приема железа

Пероральная заместительная терапия железом часто плохо переносится, о чем свидетельствуют опубликованные исследования, в которых сообщалось, что частота побочных реакций достигает 80% [12], а частота прекращения приема препарата достигает 25% [16, 18]. Менее половины пациентов были способны переносить назначенную дозу перорального железа [14]. В некоторых сообщениях предполагается, что пероральная терапия железом связана с ухудшением активности ВЗК [12], хотя и не всегда [14]. Наконец, существуют разногласия относительно того, может ли пероральная заместительная терапия железом усугубить основное заболевание из-за усиления окислительного стресса [18].

1.2.2. Эффективность перорального железа

Semrin и соавт. продемонстрировали, что пероральное всасывание железа значительно ухудшается в контексте активной болезни Крона по сравнению с неактивным состоянием болезни [7]. В литературе эффективность пероральной заместительной терапии железом часто определяется улучшением уровня гемоглобина на 20 г/л или более по сравнению с исходным уровнем, и сообщалось, что он достигает 89% [15]. Стоит отметить, что исходный уровень гемоглобина в когорте пероральных заменителей в исследовании Gisbert et al. был значительно выше, чем в когорте внутривенных. При использовании исследований железа в качестве конечной точки только 60% группы перорального лечения железом не имели дефицита железа после 5 месяцев приема пероральной заместительной терапии в переносимой дозе [14].

1.3 Внутривенная терапия железом

1.3.1 Нежелательные явления при внутривенном введении железа

Альтернативой пероральному приему железа является внутривенный заменитель железа, и его состав со временем изменился. Chertow et al. проанализировали данные FDA США о нежелательных явлениях внутривенного введения железа в период с 2001 по 2003 г. и подтвердили до 20 раз более высокую частоту опасных для жизни побочных эффектов при использовании высокомолекулярного декстрана железа, чем сахарозы железа [19]. Было показано, что сахароза железа (1,4+/- 0,5 г) повышает уровень гемоглобина на 20 г/л и/или нормализует гемоглобин у 91% когорты в течение 12 недель лечения [20]. Исследования показали, что внутривенная терапия железом лучше переносится, чем пероральная, с более низкой частотой прекращения лечения [13] и определенным улучшением уровня ферритина в сыворотке [16]. Внутривенное замещение железа обеспечивает адекватное общее замещение железа, потому что нет проблем с соблюдением режима лечения и оно не зависит от всасывания в кишечнике. Было показано, что сахароза железа эффективна, когда пероральная заместительная терапия железом неадекватна или непереносима [20]. Недостатки внутривенного введения железа включают затраты времени для пациента, гораздо более высокую стоимость, чем пероральная форма, и дополнительные расходы. Неясно, какова истинная стоимость заместительной терапии внутривенным введением железа без учета эффективности, соблюдения режима лечения и отсутствия побочных эффектов. Было показано, что внутривенное использование железа экономически эффективно у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе, у которых недостаточно запасов железа при приеме максимально переносимых пероральных добавок [21].

1.3.2 Эффективность внутривенного железа

Было проведено пять прямых сравнительных исследований пероральных и внутривенных заместительных препаратов железа. В более раннем сравнительном исследовании участвовало меньшее количество субъектов, 19 пациентов, с короткой продолжительностью лечения 2 недели [12] и 6 недель [16], и в одном исследовании исходные критерии включения между двумя группами были разными [15]. Приложение 1 суммирует эти исследования.

1.4 Потенциальные усугубляющие эффекты терапии препаратами железа при воспалительных заболеваниях кишечника.

Роль перорального железа в возникновении кишечного окислительного стресса и последующем повышении риска колоректальной дисплазии является спорной. Лунд и соавт. использовали 18 здоровых добровольцев, чтобы продемонстрировать, что неабсорбированное пищевое железо связано с 40% увеличением образования свободных радикалов в стуле и продукции канцерогенов [22]. Гипотеза о том, что пищевое железо может служить катализатором образования высокореакционноспособного радикала посредством реакции Фентона [23, 24] и тем самым вызывать повреждение клеток [25] и способствовать канцерогенезу, была продемонстрирована на животных моделях [26, 27]. Более поздняя модель на мышах, проведенная Seril et al., продемонстрировала превосходство внутрибрюшинных добавок железа в восполнении запасов железа в селезенке без увеличения частоты колоректальной дисплазии по сравнению с мышами, получавшими пероральные добавки железа [28]. Интересно, что существуют противоречивые сообщения о роли внутривенного замещения железа и увеличении окислительного стресса в плазме [12, 29], и значимость этих данных неизвестна. В настоящее время доступно ограниченное количество литературы по этому вопросу.

ГИПОТЕЗА:

Начальный:

Нет никакой разницы в эффективности заместительной терапии железом перорально или внутривенно у пациентов с ВЗК.

Вторичный:

Нет никакой разницы в переносимости пероральной и внутривенной терапии препаратами железа.

Способ замены железа не влияет на состав бактериальной флоры толстой кишки, основное состояние ВЗК и окислительный стресс слизистой оболочки толстой кишки, что определяется анализом биопсии толстой кишки на стресс эндоплазматического ретикулума.

Пероральная заместительная терапия железом является дешевым и эффективным способом замены железа по сравнению с внутривенной заместительной терапией.

2 Пробный дизайн

2.1 Первичная конечная точка Изменение насыщения железом на 8-й неделе после начала лечения.

2.2 Дополнительные конечные точки

Описать изменение гемоглобина, ферритина, IBDQ, HBI и частичного балла MAYO у пациентов до и после заместительной терапии железом.

Описать изменения в эндоплазматическом ретикулуме толстой кишки как показатель окислительного стресса.

Описать изменения в метаболизме мочи при заместительной терапии железом. Описать изменение состава фекальных бактерий до и после заместительной терапии железом.

2.3 Дизайн/тип исследования

Открытое рандомизированное контрольное исследование и слепой наблюдатель.

2.4 Рандомизация

Приемлемые все желающие будут рандомизированы для внутривенной или пероральной терапии железом в соотношении 1:1.

Рандомизация будет проводиться внешним центром EPICORE. Центр EPICORE будет поддерживать код рандомизации.

3.1 Пробное лечение/длительность

3.2 Определение дозы:

Общее количество вводимого внутривенно железа рассчитывается по уравнению Ганцони:

Доза железа (мг) = масса тела (кг) x (идеальный Hb - фактический Hb) x 0,24 + 15 мг/кг депо железа

3.3 Сахароза железа: вводят внутривенно (разбавляют 5 мл (экв. Fe 100 мг) в 100 мл NaCl 0,9%). Максимальное количество сахарозы железа составляет 300 мг на инфузию в неделю.

3.4 Пероральное железо: 200 мг эквивалента элементарного железа дается два раза в день в течение 3 месяцев.

3.5 Прекращение производства, если

• отзыв согласия
• Серьезные нежелательные явления, такие как реакция гиперчувствительности, одышка и миалгия при приеме сахарозы железа. (см. приложение 2)
• Рецидивирующие непереносимые реакции не гиперчувствительности, такие как утомляемость и желудочно-кишечные расстройства.

3.6 Ответственность за продукцию Подсчет таблеток железа будет проводиться во время ежемесячной проверки.

3.7 Идентификация данных Приложение 3: График проведения испытаний.