Una prova di sostituzione del ferro in pazienti con carenza di ferro.

1.1 Letteratura

L'anemia da carenza di ferro è un problema di gestione comune e importante nella malattia infiammatoria intestinale [1-3]. Inoltre, nessun fattore è stato identificato nel predire l'anemia sideropenica ricorrente [4]. La carenza di ferro e l'anemia sono cause ben note di affaticamento, scarsa concentrazione e diminuzione del livello di energia che incidono sulla qualità della vita e sulla capacità di mantenere un impiego o di gestire le attività della vita quotidiana [2, 5]. L'anemia da carenza di ferro è di origine multifattoriale e le sue cause possono essere suddivise in malattia o origine del paziente. I fattori della malattia includono la perdita di sangue attiva da ulcerazione della mucosa gastrointestinale, compromissione dell'assorbimento del ferro se la malattia colpisce l'intestino tenue prossimale o una storia di resezione estesa dell'intestino tenue. L'assorbimento e l'utilizzo del ferro possono anche essere influenzati dalla produzione inducibile dall'infiammazione dell'ormone peptidico di origine epatica chiamato epcidina [5], interleuchina 10 (IL10) [6] e interleuchina 6 (IL 6) [7, 8]. È stato dimostrato che le citochine infiammatorie come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFa) e IL-6 causano anoressia nel modello animale [9]. Il principale fattore del paziente è l'avversione dietetica di determinati alimenti al fine di evitare l'esacerbazione dei sintomi esistenti [10, 11].

Il ferro può essere sostituito per via orale o endovenosa. Ad oggi cinque studi confrontano direttamente la terapia con ferro per via orale rispetto a quella per via endovenosa in pazienti con malattia infiammatoria intestinale. Tre degli studi hanno suggerito che il ferro per via endovenosa era superiore [12-14], uno ha suggerito che il ferro per via orale era superiore [15] e uno non ha mostrato differenze [16]. Questa confusione è evidente da una revisione retrospettiva dell'esperienza di una clinica ambulatoriale di gastroenterologia nel rilevare e gestire l'anemia sideropenica sia nei pazienti IBD che non IBD[17]. Inoltre, ci sono studi che sostengono l'uso concomitante di eritropoietina che rende difficile trarre una conclusione definitiva.

Gli studi hanno dimostrato che la carenza di ferro senza anemia è associata a prestazioni cognitive ridotte ed è reversibile con l'integrazione di ferro.(18)19) In combinazione con altri sintomi non specifici come affaticamento e scarsa capacità di concentrazione, molti medici hanno trattato la carenza di ferro prima che si verificasse l'anemia. Inoltre, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stimato che il numero di persone carenti di ferro è il doppio di quello delle persone anemiche diagnosticate, (20) pertanto, è più appropriato utilizzare la carenza di ferro come criterio di inclusione. Ciò è in contrasto con la maggior parte degli studi clinici che esaminano la terapia sostitutiva del ferro e utilizzano l'anemia sideropenica come criterio di inclusione. L'approccio di stratificare il percorso della terapia sostitutiva del ferro in base al grado di anemia è logico ma non basato sull'evidenza. Questo studio cerca di indagare l'efficacia del ferro per via endovenosa rispetto alla sostituzione del ferro orale nei pazienti con carenza di ferro.

La colorazione della biopsia del midollo osseo per il deposito di ferro è il gold standard per la valutazione del deposito di ferro, ma è invasiva, pertanto nella pratica clinica vengono utilizzati marcatori sierici surrogati come la ferritina e la saturazione del ferro e si sono dimostrati accurati.(21) Un basso livello di ferritina è associato a un'elevata specificità (78%-100%) e una bassa saturazione di ferro ha un'elevata sensibilità per la carenza di ferro (59%-88%). (22) Inoltre, nella popolazione anemica IBD, un basso livello di ferritina ha una specificità >90% per la carenza di ferro. (23) Dato che alcuni dei pazienti con IBD avranno una carenza di ferro "funzionale" con ferritina e CRP elevate e una bassa saturazione del ferro, abbiamo deciso di utilizzare la saturazione del ferro

1.2 Ferroterapia orale

1.2.1 Eventi avversi del ferro orale

La sostituzione orale del ferro è spesso mal tollerata, come evidenziato da studi pubblicati in cui il tasso di reazioni avverse è stato riportato fino all'80% [12], il tasso di interruzione fino al 25% [16, 18]. Meno della metà dei pazienti è stata in grado di tollerare la dose prescritta di ferro orale [14]. Alcuni rapporti hanno suggerito che la terapia orale con ferro è associata al peggioramento dell'attività della malattia IBD [12], sebbene non in modo coerente [14]. Infine, vi è controversia sul fatto che la sostituzione orale del ferro possa o meno esacerbare la malattia di base attraverso un aumento dello stress ossidativo [18].

1.2.2. Efficacia orale del ferro

Semrin et al. hanno dimostrato che l'assorbimento orale del ferro è significativamente compromesso nel contesto della malattia di Crohn attiva rispetto allo stato di malattia inattiva [7]. In letteratura, l'efficacia della sostituzione orale del ferro è spesso definita da un miglioramento del livello di emoglobina di 20 g/L o più rispetto al basale ed è stato riportato che raggiunge l'89% [15]. Vale la pena notare che l'emoglobina di base nella coorte di sostituzione orale dello studio di Gisbert et al era significativamente più alta rispetto alla coorte di somministrazione endovenosa. Quando si utilizzavano gli studi sul ferro come endpoint, solo il 60% del gruppo trattato con ferro per via orale non era carente di ferro dopo 5 mesi di dose tollerata di sostituzione del ferro per via orale [14].

1.3 Terapia con ferro endovenoso

1.3.1 Eventi avversi di ferro per via endovenosa

L'alternativa al ferro per via orale è la sostituzione del ferro per via endovenosa e la sua formulazione è cambiata nel tempo. Chertow et al. hanno esaminato i dati sugli eventi avversi di ferro per via endovenosa della FDA statunitense tra il 2001 e il 2003 e hanno confermato un tasso fino a 20 volte più elevato di eventi avversi potenzialmente letali con il ferro destrano ad alto peso molecolare rispetto al ferro saccarosio [19]. È stato dimostrato che il saccarosio di ferro (1,4 +/- 0,5 g) aumenta l'HB di 20 g/L e/o normalizza l'emoglobina fino al 91% della coorte entro 12 settimane di trattamento [20]. Gli studi hanno dimostrato che la terapia con ferro per via endovenosa è meglio tollerata rispetto al ferro per via orale, con un tasso di interruzione inferiore [13] e un netto miglioramento della ferritina sierica [16]. La sostituzione del ferro per via endovenosa garantisce un'adeguata sostituzione totale del ferro perché non c'è un problema con la compliance ed è indipendente dall'assorbimento intestinale. Il saccarosio di ferro ha dimostrato di essere efficace quando la sostituzione del ferro orale è inadeguata o intollerabile [20]. Gli svantaggi del ferro per via endovenosa includono il suo dispendio di tempo per il paziente, molto più costoso della formulazione orale e il costo accessorio. Non è chiaro quale sia il vero costo della sostituzione del ferro per via endovenosa senza tener conto dell'efficacia, della compliance e della mancanza di effetti collaterali. L'uso di ferro per via endovenosa ha dimostrato di essere conveniente nei pazienti con insufficienza renale cronica in dialisi che hanno riserve di ferro insufficienti con integratori orali massimi tollerati [21].

1.3.2 Efficacia del ferro per via endovenosa

Sono stati condotti cinque studi comparativi diretti di sostituzione del ferro per via orale rispetto a quella per via endovenosa. Il precedente studio comparativo ha coinvolto un numero inferiore di soggetti, 19 pazienti, con una breve durata del trattamento di 2 settimane [12] e 6 settimane [16] e in uno studio, il criterio di ingresso al basale tra i due gruppi era diverso [15]. L'Appendice uno riassume questi studi.

1.4 Potenziali effetti aggravanti della ferroterapia sulla malattia infiammatoria intestinale.

Il ruolo del ferro orale nel causare stress ossidativo intestinale e successivamente aumentare il rischio di displasia colorettale è controverso. Lund et al hanno utilizzato 18 volontari sani per dimostrare che il ferro alimentare non assorbito è associato a un aumento del 40% nella formazione di radicali liberi nelle feci e nella produzione di agenti cancerogeni [22]. L'ipotesi che il ferro alimentare possa fungere da catalizzatore nella formazione di radicali altamente reattivi attraverso la reazione di Fenton [23, 24] e quindi causare danni cellulari [25] e contribuire alla cancerogenesi è stata dimostrata in modelli animali [26, 27]. Un modello murino più recente di Seril et al ha dimostrato la superiorità di un'integrazione di ferro intraperitoneale nel reintegrare il deposito di ferro splenico senza un aumento del tasso di displasia colorettale rispetto ai topi alimentati con integratori di ferro per via orale [28]. È interessante notare che ci sono rapporti contrastanti riguardo al ruolo della sostituzione del ferro per via endovenosa e all'aumento dello stress ossidativo plasmatico [12, 29] e il significato di questi dati è sconosciuto. Attualmente, è disponibile una letteratura umana limitata che affronta questo problema.

IPOTESI:

Primario:

Non vi è alcuna differenza nell'efficacia della sostituzione del ferro per via orale o endovenosa nei pazienti con IBD.

Secondario:

Non vi è alcuna differenza nella tollerabilità della terapia con ferro per via orale e per via endovenosa.

La via della sostituzione del ferro non influisce sulla composizione della flora batterica del colon, sullo stato IBD sottostante e sullo stress ossidativo della mucosa del colon come determinato dalle biopsie del colon che analizzano lo stress del reticolo endoplasmatico.

La terapia sostitutiva del ferro orale è un modo economico ed efficace per sostituire il ferro rispetto alla sostituzione endovenosa.

2 Progetto di prova

2.1 Endpoint primario Variazione della saturazione di ferro alla settimana 8 dopo l'inizio del trattamento.

2.2 Endpoint secondari

Per descrivere il cambiamento di emoglobina, ferritina, IBDQ, HBI e punteggio MAYO parziale nei pazienti prima e dopo la sostituzione del ferro.

Descrivere i cambiamenti nel reticolo endoplasmatico del colon come indicatore di stress ossidativo.

Descrivere i cambiamenti nella metabolomica urinaria dalla sostituzione del ferro Descrivere il cambiamento nella composizione dei batteri fecali prima e dopo la sostituzione del ferro.

2.3 Disegno/Tipo dello studio

Studio di controllo randomizzato in aperto e osservatore in cieco.

2.4 Randomizzazione

Tutti i partecipanti idonei saranno randomizzati in terapia con ferro IV o PO in un rapporto 1: 1.

La randomizzazione sarà eseguita esternamente e tenuta dal centro EPICORE. Il centro EPICORE manterrà il codice di randomizzazione.

3.1 Trattamento/durata della prova

3.2 Determinazione della dose:-

La quantità totale di ferro somministrato per via endovenosa è calcolata dall'equazione di Ganzoni:

Dose di ferro (mg) = peso corporeo (kg) x (Hb ideale - Hb reale) x 0,24 + 15 mg/kg di deposito di ferro

3.3 Ferro saccarosio: Somministrato per infusione endovenosa (diluire 5 mL (equiv. Fe 100 mg) in 100 ml di NaCl 0,9%). La quantità massima di ferro saccarosio è di 300 mg per infusione a settimana.

3.4 Ferro orale: 200 mg equivalenti di ferro elementare vengono somministrati due volte al giorno per 3 mesi.

3.5 Interruzione se

• revoca del consenso
• Evento avverso significativo come reazione di ipersensibilità, dispnea e mialgia con ferro saccarosio. (vedi allegato 2)
• Reazioni di non ipersensibilità intollerabili ricorrenti come affaticamento e disturbi gastrointestinali.

3.6 Responsabilità del prodotto Il conteggio delle compresse di ferro avverrà durante la revisione mensile.

3.7 Identificazione dei dati Appendice 3: Programma delle attività di prova.