Zkouška náhrady železa u pacientů s nedostatkem železa.

1.1 Literatura

Anémie z nedostatku železa je častým a hlavním problémem léčby zánětlivých střevních onemocnění [1–3]. Navíc nebyl identifikován žádný faktor pro predikci rekurentní anémie z nedostatku železa [4]. Nedostatek železa a anémie jsou dobře známé příčiny únavy, špatné koncentrace a snížené hladiny energie, které ovlivňují kvalitu života a schopnost udržet si zaměstnání nebo zvládat aktivity každodenního života [2, 5]. Anémie z nedostatku železa je multifaktoriálního původu a její příčiny lze rozdělit na chorobný nebo pacientský původ. Mezi faktory onemocnění patří aktivní ztráta krve při ulceraci gastrointestinální sliznice, zhoršení vstřebávání železa, pokud onemocnění postihuje proximální tenké střevo nebo anamnéza rozsáhlé resekce tenkého střeva. Absorpce a využití železa může být také ovlivněno zánětem indukovatelnou produkcí peptidového hormonu jaterního původu zvaného hepcidin [5], interleukinu 10 (IL10) [6] a interleukinu 6 (IL 6) [7, 8]. Bylo prokázáno, že zánětlivé cytokiny jako Tumor Necrosis Factor alfa (TNFa) a IL-6 způsobují anorexii na zvířecím modelu [9]. Hlavním faktorem pacienta je dietní averze k určité potravině, aby se předešlo exacerbaci stávajícího symptomu [10, 11].

Železo lze nahradit perorálně nebo intravenózně. Dosud pět studií přímo srovnává perorální versus intravenózní léčbu železem u pacientů se zánětlivým onemocněním střev. Tři ze studií naznačovaly, že intravenózní železo bylo lepší [12–14], jedna navrhla lepší perorální železo [15] a jedna neprokázala žádný rozdíl[16]. Tento zmatek je patrný z retrospektivního přehledu zkušeností gastroenterologické ambulance s detekcí a léčbou anémie z nedostatku železa u pacientů s IBD i bez IBD[17]. Kromě toho existují studie obhajující současné užívání erytropoetinu, což ztěžuje vyvození jednoznačného závěru.

Studie ukázaly, že nedostatek železa bez anémie je spojen se sníženou kognitivní výkonností a je reverzibilní při suplementaci železa.(18)19) V kombinaci s dalšími nespecifickými příznaky, jako je únava a špatná koncentrace, mnoho lékařů léčilo nedostatek železa dříve, než došlo k anémii. Světová zdravotnická organizace (WHO) navíc odhadla počet lidí s nedostatkem železa na dvojnásobek počtu lidí s diagnostikovanou anémií (20), proto je vhodnější použít jako kritérium pro zařazení nedostatek železa. To je v kontrastu s většinou klinických studií zkoumajících substituční terapii železa, která jako vstupní kritérium používá anémii z nedostatku železa. Přístup stratifikace cesty substituční terapie železem podle stupně anémie je logický, ale není založen na důkazech. Tato studie se snaží prozkoumat účinnost intravenózního podávání železa oproti perorální náhradě železa u pacientů s nedostatkem železa.

Barvení biopsie kostní dřeně na zásobu železa je zlatým standardem pro hodnocení zásoby železa, ale je invazivní, proto se v klinické praxi používají náhradní sérové ​​markery, jako je feritin a saturace železem, a ukázalo se, že jsou přesné.(21). Nízká hladina feritinu je spojena s vysokou (78%-100%) specificitou a nízká saturace železem má vysokou citlivost na nedostatek železa (59%-88%). (22) Navíc u anemické populace IBD má nízká hladina feritinu >90% specificitu pro nedostatek železa. (23) Vzhledem k tomu, že někteří pacienti s IBD budou mít „funkční“ nedostatek železa se zvýšeným feritinem a CRP a nízkou saturací železem, rozhodli jsme se použít saturaci železem.

1.2 Orální léčba železem

1.2.1 Orální nežádoucí účinky železa

Perorální substituce železa je často špatně tolerována, jak dokazují publikované studie, kde byla hlášena míra nežádoucích účinků až 80 % [12] a míra přerušení až 25 % [16, 18]. Méně než polovina pacientů byla schopna tolerovat předepsanou dávku perorálního železa [14]. Některé zprávy naznačovaly, že perorální léčba železem je spojena se zhoršením aktivity onemocnění IBD [12], i když ne konzistentně [14]. Konečně existuje spor o to, zda perorální náhrada železa může či nemůže zhoršit základní onemocnění prostřednictvím zvýšeného oxidačního stresu [18].

1.2.2. Orální účinnost železa

Semrin et al prokázali, že perorální absorpce železa je významně narušena v kontextu aktivní Crohnovy choroby ve srovnání s neaktivním chorobným stavem [7]. V literatuře je účinnost perorální náhrady železa často definována zlepšením hladiny hemoglobinu o 20 g/l nebo více oproti výchozí hodnotě a uvádí se až 89 % [15]. Stojí za zmínku, že výchozí hladina hemoglobinu v kohortě s perorální substitucí ve studii Gisbert et al byla významně vyšší než v kohortě intravenózní. Při použití studií železa jako koncového bodu pouze 60 % skupiny léčené perorálním železem nemělo nedostatek železa po 5 měsících tolerované dávky perorální náhrady železa [14].

1.3 Intravenózní léčba železem

1.3.1 Intravenózní nežádoucí účinky železa

Alternativou k perorálnímu železu je intravenózní náhrada železa a jeho složení se v průběhu času měnilo. Chertow et al přezkoumali údaje americké FDA o intravenózních nežádoucích účincích železa v letech 2001–2003 a potvrdili až 20krát vyšší míru život ohrožujících nežádoucích příhod u dextranu železa s vysokou molekulovou hmotností než u sacharózy železa [19]. Bylo prokázáno, že železo sacharóza (1,4+/- 0,5 g) zvyšuje HB o 20 g/l a/nebo normalizuje hemoglobin až u 91 % kohorty během 12 týdnů léčby [20]. Studie prokázaly, že intravenózní léčba železem je lépe tolerována než perorální podávání železa s nižším počtem přerušení [13] a jednoznačným zlepšením sérového feritinu [16]. Intravenózní náhrada železa zajišťuje adekvátní celkovou náhradu železa, protože není problém s compliance a je nezávislá na střevní absorpci. Železo sacharóza se ukázala jako účinná, když je perorální náhrada železa nedostatečná nebo netolerovatelná [20]. Nevýhody intravenózního železa zahrnují jeho časovou náročnost pro pacienta, mnohem dražší než perorální přípravek a vedlejší náklady. Není jisté, jaká je skutečná cena intravenózní náhrady železa bez zohlednění účinnosti, kompliance a absence vedlejších účinků. Ukázalo se, že intravenózní užívání železa je nákladově efektivní u pacientů s chronickým selháním ledvin na dialýze, kteří nemají dostatečné zásoby železa na maximálně tolerovaných perorálních doplňcích [21].

1.3.2 Intravenózní účinnost železa

Bylo provedeno pět přímých srovnávacích studií perorální versus intravenózní náhrady železa. Dřívější srovnávací studie zahrnovala menší počet subjektů, 19 pacientů, s krátkou délkou léčby 2 týdny [12] a 6 týdnů [16] a v jedné studii bylo vstupní vstupní kritérium mezi těmito dvěma skupinami odlišné [15]. Příloha jedna shrnuje tyto studie.

1.4 Potenciální zhoršující účinky terapie železem na zánětlivé onemocnění střev.

Úloha perorálně podávaného železa při vyvolání střevního oxidačního stresu a následném zvýšení rizika kolorektální dysplazie je kontroverzní. Lund et al použili 18 zdravých dobrovolníků, aby prokázali, že neabsorbované železo z potravy je spojeno se 40% zvýšením tvorby volných radikálů ve stolici a produkcí karcinogenů [22]. Na zvířecích modelech byla prokázána hypotéza, že železo v potravě může sloužit jako katalyzátor při tvorbě vysoce reaktivního radikálu prostřednictvím Fentonovy reakce [23, 24] a tím způsobit poškození buněk [25] a přispět ke karcinogenezi [26, 27]. Novější myší model od Serila et al prokázal přednost intraperitoneální suplementace železa při doplňování zásob železa ve slezině bez zvýšení míry kolorektální dysplazie ve srovnání s myšmi krmenými perorálními doplňky železa [28]. Je zajímavé, že existují protichůdné zprávy týkající se role intravenózní náhrady železa a zvýšení plazmatického oxidačního stresu [12, 29] a význam těchto údajů není znám. V současné době je k dispozici omezená lidská literatura zabývající se tímto problémem.

HYPOTÉZA:

Hlavní:

Neexistuje žádný rozdíl v účinnosti náhrady železa orální nebo intravenózní cestou u pacientů s IBD.

Sekundární:

Není žádný rozdíl ve snášenlivosti perorální a intravenózní terapie železem.

Cesta náhrady železa nemá vliv na složení bakteriální flóry tlustého střeva, základní stav IBD a oxidační stres sliznice tlustého střeva, jak bylo stanoveno biopsií tlustého střeva analyzující stres endoplazmatického retikula.

Perorální substituční terapie železa je levný a účinný způsob náhrady železa ve srovnání s intravenózní substitucí.

2 Zkušební provedení

2.1 Primární cíl Změna v saturaci železem v týdnu 8 po zahájení léčby.

2.2 Sekundární koncové body

Popsat změnu v hemoglobinu, feritinu, IBDQ, HBI a částečném MAYO skóre u pacientů před a po náhradě železa.

Popsat změny v endoplazmatickém retikulu tlustého střeva jako indikátor oxidačního stresu.

Popsat změny v močové metabolomice po náhradě železa Popsat změnu ve složení bakterií ve stolici před a po náhradě železa.

2.3 Návrh/typ studie

Randomizovaná kontrolní zkouška s otevřeným štítkem a zaslepený pozorovatel.

2.4 Randomizace

Způsobilí všichni příchozí budou randomizováni do IV nebo PO terapie železem v poměru 1:1.

Randomizace bude provedena externě a bude ji zajišťovat centrum EPICORE. Centrum EPICORE bude udržovat randomizační kód.

3.1 Zkušební léčba/doba trvání

3.2 Stanovení dávky:-

Celkové množství podaného intravenózně podaného železa se vypočítá podle Ganzoniho rovnice:

Dávka železa (mg) = tělesná hmotnost (kg) x (ideální Hb - skutečný Hb) x 0,24 + 15 mg/kg zásoby železa

3.3 Železo sacharóza: Podává se intravenózní infuzí (zřeďte 5 ml (ekv. Fe 100 mg) ve 100 ml NaCl 0,9%). Maximální množství sacharózy železa je 300 mg na infuzi za týden.

3.4 Perorální železo: 200 mg ekvivalentu elementárního železa se podává dvakrát denně po dobu 3 měsíců.

3.5 Ukončení, pokud

• odvolání souhlasu
• Významné nežádoucí účinky, jako je reakce přecitlivělosti, dyspnoe a myalgie na železo sacharózu. (viz příloha 2)
• Opakující se netolerovatelné reakce z přecitlivělosti, jako je únava a poruchy GI.

3.6 Zodpovědnost za produkt Počet tablet železných tablet bude probíhat během měsíční kontroly.

3.7 Identifikace dat Příloha 3: Plán zkušební činnosti.